R來自于一個人均GDP超過20萬的城市。她從小到大就是那種別人家的孩子，大學時連年拿獎學金，畢業(yè)后也入職了家鄉(xiāng)最好的醫(yī)院，有一個非常愛她的男朋友，擁有著許多人羨慕的一切，30歲的年紀，風華正茂，青春正好。

故事從失眠說起......

R的身體一直都很健康，但從去年（2022年）開始，她開始出現(xiàn)了令人苦惱的失眠癥狀。R發(fā)病的時候，正是當?shù)匦鹿谝咔樗僚?，計劃中的專業(yè)進修也被一而再的推遲，我想正是這些生活和工作中的壓力導致她出現(xiàn)了入睡困難......

什么是失眠？

失眠是睡眠障礙的其中一種，患者可表現(xiàn)為入睡困難（反復睡不著）、睡眠維持困難（容易醒）、睡眠質(zhì)量下降、睡眠時間減少等表現(xiàn)，是神經(jīng)、精神科醫(yī)生聽到的最常見的主訴之一。因生理、心理及社會因素，失眠的發(fā)病率在人群中約30%~40%左右，全球呈逐漸上升的趨勢，也就是說每十個人里面就有三到四個人存在失眠。

發(fā)病原因多種，老年人因大腦神經(jīng)元退化導致褪黑素分泌減少；圍絕經(jīng)期婦女及妊娠期婦女則因處于特殊生理期，性激素分泌紊亂等原因?qū)е逻@類人群失眠發(fā)病率更高；青年群體多數(shù)是因為工作壓力大導致抑郁或者焦慮等因素，也有著較高的發(fā)病率。

醫(yī)生如何為失眠患者評估？

? 病史詢問

目的是確定患者睡眠問題的性質(zhì)和嚴重程度，識別誘因和共存因素。以下幾點是醫(yī)生問診中需要了解的內(nèi)容：

1、失眠的表現(xiàn)類型：是入睡困難？易醒？還是片段化睡眠？有無打鼻鼾？

2、睡眠的習慣：幾點開始上床，多久能睡著，中間醒來多少次，醒來后多久能重新入睡，每天整體的睡眠時間和第二天的精神狀態(tài)。

3、睡眠環(huán)境：如溫度、光線等對睡眠的影響。

4、睡眠日志記錄：鼓勵患者去記錄過去這段時間的睡眠情況，這些都可以幫助我們更好的對其睡眠情況做出判斷。

5、影響睡眠的不良因素：比如有沒有入睡、覺醒時間不規(guī)律，可能影響睡眠的飲食因素如喝咖啡、飲酒、茶類飲品等，或者睡前1小時劇烈運動等情況。

6、合并用藥的情況：有無合并影響睡眠的藥物？如抗生素、中樞興奮劑、單胺氧化酶抑制劑等。

7、排除器質(zhì)性因素：有無合并癥，包括心肺功能不全、胃病、泌尿系統(tǒng)疾病等，情緒障礙疾病如抑郁、焦慮障礙也是失眠患者常見的原因 。

? 睡眠量表評估

匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）、阿森斯失眠量表（AIS）、失眠嚴重程度指數(shù)（ISI）、Epworth嗜睡量表（ESS）、REM睡眠行為異常篩查量表、國際不寧腿評定量表（IRLS）等；如合并情緒障礙，還會加抑郁/焦慮自評量表 SDS SAS等。

? 多導睡眠呼吸檢測（PSG）

可用于監(jiān)測睡眠時候的體位（仰臥、側(cè)臥、俯臥），Stage：睡眠分期，用于判定睡眠處于哪個階段NREM還是REM，PSG是檢測阻塞性睡眠暫停的重要手段。鑒于R當時起病的時間很短，平時的睡眠習慣也很健康，我們考慮還是疫情和要進修的工作壓力影響其睡眠。而且當時她一周失眠僅僅有1-2次，第二天精神還沒有受到明顯的影響，醫(yī)生首先建議她保持良好的睡眠習慣，減少影響睡眠的不良因素，必要時可以用一些短效的非苯二氮卓類藥物改善睡眠。之后就很長一段時間沒有聽到她的消息了。

再次聽到R消息的時候，她正在全國排名第一的一家?？漆t(yī)院進修。這時候，她的睡眠問題變得愈發(fā)嚴重，整宿整宿的失眠，但是白天在會議、病例討論的現(xiàn)場出現(xiàn)無法抑制的入睡，由于白天精力不足，逐漸出現(xiàn)缺席手術(shù)的情況，這對于一向認真負責、熱愛自己工作的她來說是極不尋常的現(xiàn)象。時至2022年10月，恰逢廣州新冠疫情最緊張的時候，家里人覺得R是受到疫情和進修雙重壓力的影響導致出現(xiàn)情緒障礙，就讓她暫停進修，返家修養(yǎng)。

當失眠患者由于睡眠問題嚴重影響工作和生活質(zhì)量的時候，醫(yī)生都會根據(jù)疾病的嚴重程度給予一定量的抗焦慮和改善睡眠的藥物。根據(jù)R當時的癥狀已經(jīng)持續(xù)數(shù)月，焦慮障礙癥狀較明顯的，非藥物治療的方法也不能解決問題的情況下，原單位的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生常規(guī)給了R一些安眠藥外加抗焦慮的藥物。

失眠患者如何求醫(yī)？

“睡眠障礙?？啤笔鞘呋颊呔歪t(yī)的對口專科，一般大醫(yī)院會在神經(jīng)內(nèi)科、精神心理科設置，條件較好的醫(yī)院甚至有獨立的睡眠醫(yī)學科。

失眠患者如何治療？

? 非藥物干預手段

首推行為治療，認知行為療法（CBT-I）主要包括五方面的內(nèi)容：睡眠衛(wèi)生教育、刺激控制、睡眠限制、松弛療法、認知治療。

? 藥物治療

當非藥物治療或者病因治療不能完全緩解時，醫(yī)生會根據(jù)情況給患者處方助眠藥物。常見的安眠藥包括苯二氮?類藥物和非苯二氮?類藥物。苯二氮?類藥物也就是我們常說的安定類藥物，常用的有勞拉西泮、地西泮、阿普唑侖等，它們的主要作用是促進GABA神經(jīng)遞質(zhì)的作用，從而使人產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、安眠的效果，在幫助入睡的同時也發(fā)揮抗焦慮的作用。非苯二氮?類藥物的代表藥物是唑吡坦、佐匹克隆等，其作用主要是誘導睡眠。

故事沒有那么簡單，久治不愈的失眠，導致了令人窒息的進展......

R既往沒有長期服用安眠藥物的病史，一般來說，這種情況下，安眠藥對于改善睡眠是有幫助的。然而，R的失眠癥狀并沒有如期得到有效緩解，反而越發(fā)嚴重，隨著時間的推移，慢慢的出現(xiàn)了行走困難、白天精神恍惚，隔空對話等癥狀，伴隨明顯的心率增快的自主神經(jīng)功能紊亂癥狀，這時候R的癥狀就不能只用焦慮障礙來解釋了。

我們的思考：年輕女性患者，急性~亞急性發(fā)病。出現(xiàn)的神經(jīng)精神癥狀，需要排除有無腦部炎癥、免疫、血管性、代謝性等因素。

R系列的檢查發(fā)現(xiàn)：腦電圖檢查；磁共振檢查；腰椎穿刺送檢腦脊液的檢查 包括腦脊液病原學宏基因檢測（NGS）；外周血送檢自身免疫性腦炎相關(guān)抗體等；外周血常規(guī)性、內(nèi)分泌、風濕免疫的相關(guān)檢查。以上檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，根據(jù)結(jié)果基本排除了R是因為顱內(nèi)感染、腦血管意外、顱內(nèi)占位、全身性的免疫代謝性疾病導致。

治療過程 ：在檢查期間，R同樣接受了一些改善睡眠、認知、精神癥狀的藥物治療，但情況并沒有改善，逐漸她出現(xiàn)精神高度緊張，極度的依賴家人，開始出現(xiàn)記憶力下降的表現(xiàn)；夜間睡覺的時間很短，即使能睡著，家人也發(fā)現(xiàn)她四肢不停地空氣中擺動；白天她的四肢開始變得僵硬，走路的時候伴隨出現(xiàn)軀干奇怪的異常體態(tài)，表現(xiàn)為雙下肢強直姿態(tài)，走路不穩(wěn)，容易跌倒......

這時候，不由得更擔心，診斷進入了困境......

世代延續(xù)的“咒詛”

病史補充：不久后R的男朋友透露了一個非常重要的信息，R的舅舅在50歲的時候曾經(jīng)出現(xiàn)肢體僵硬的情況，在當?shù)蒯t(yī)院診斷為“帕金森病”，治療不到兩年就去世了。大家知道帕金森病也是神經(jīng)科常見的一種神經(jīng)退行性病變，正常的帕金森病患者病程不可能不到2年就死亡！這個時候，我們考慮的方向有所改變-高度懷疑R出現(xiàn)嚴重失眠是因為家族神經(jīng)遺傳性疾病導致的可能！

進一步的了解，我們收集到更多的信息：原來R的家族似乎有個世代延續(xù)的“詛咒”，家族中的每一代人都有幾位親屬在50歲左右的時候因為某種疾病莫名其妙的去世，但一直不明原因，家人也對此諱莫如深，代代人發(fā)病，且都是英年早逝，種種跡象表明R的情況也不妙。但是R還這么年輕，比她家族其他發(fā)病的成員年齡小很多，有無可能是她個體因素導致的呢？可是誰又能排除“遺傳早現(xiàn)”的魔咒？（遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象是指家族性遺傳疾病患者下一代比上一代發(fā)病更早的現(xiàn)象）。

最后的確診手段：最終R的血液被送去做了全基因檢測，檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)R的PRNP基因存在一個雜合突變。PRNP基因位于人類的第20號染色體上，它的突變和一類致死率達100%的朊蛋白病“致死性家族性失眠癥”有關(guān)，至此，R失眠原因終于找到了。

極其罕見的疾病“致死性家族性失眠癥”

致死性家族性睡眠障礙是一種極其罕見的致死性的神經(jīng)退行性疾病，遺傳方式為常染色體顯性遺傳性，致死率高達100%。最早是在一個意大利家族中被發(fā)現(xiàn)，其后世界各地陸續(xù)有報道，截至目前全球預計有70多個家族患病。當然，由于各地的檢測及醫(yī)療手段的差異，實際發(fā)病情況可能遠不止這個統(tǒng)計數(shù)字。

該病一般中年起病，發(fā)病中位數(shù)年齡為56歲，有報道最早18歲起病，最晚直至73歲。主要的臨床表現(xiàn)包括：

1、進行性的失眠伴有正常的晝夜睡眠-活動節(jié)律異常，總的睡眠時間明顯減少，睡眠結(jié)構(gòu)被破壞；安眠藥療效不佳；

2、白天清醒時可出現(xiàn)像做夢一樣的意識模糊狀態(tài)，逐漸發(fā)展會出現(xiàn)注意力集中困難，難于專注于一件事情，伴有記憶力下降等；

3、部分患者還出現(xiàn)運動障礙，像肌痙攣、共濟失調(diào)、行走不穩(wěn)，帕金森綜合征的表現(xiàn)；

4、后期可能出現(xiàn)多汗、體溫升高，心動過速，排便困難等自主神經(jīng)功能障礙，癡呆等認知行為障礙和精神癥狀。

據(jù)報道，目前發(fā)現(xiàn)只要攜帶了PRNP基因的患者幾乎100%發(fā)病，只有一位患者在發(fā)病前死于其他疾病，還有一位患者直至70多歲未發(fā)病已經(jīng)去世。R的其他家族成員多數(shù)在50歲以后才發(fā)病，而她發(fā)病年齡明顯偏早，按照遺傳學規(guī)律，我們推測這是一種“遺傳早現(xiàn)”的現(xiàn)象。遺憾的是該疾病常被誤診，罕見不為人知、當?shù)蒯t(yī)療水平及檢測手段的局限都是主要原因。R的舅舅生前有運動障礙的臨床表現(xiàn)，一直被誤診為帕金森病。

該病患者的CT和MRI檢查通常無結(jié)構(gòu)性改變，腦脊液常規(guī)檢查亦無特異性發(fā)現(xiàn)，腦脊液的總Tau蛋白通常是正常，阮蛋白病特異性14-3-3蛋白也通常是正常范圍（當然，國內(nèi)也有個案報道在致死性家族性失眠癥患者的腦脊液中檢測到14-3-3蛋白）。功能影像學18F-FDG-PET可以顯示致死性家族性失眠癥患者雙側(cè)丘腦的葡萄糖利用減少，但該項檢查無特異性。確診該病目前首選還是針對致死性家族性失眠癥PRNP突變的基因檢測，所有確診病例均存在PRNP基因的突變，與D178N-129M PRNP單倍型相關(guān)。確診之后，R的家人及男朋友多方咨詢。可是令人遺憾，致死性家族性失眠癥是一個快速致死性疾病，目前無特異性的治療方法。

目前由于該病屬于罕見病，病因不明，藥物研發(fā)遠未見到曙光。我們希望通過R的故事以及本文科普，能夠喚起更多人對罕見疾病的關(guān)注和重視。我們呼吁對于家族中存在遺傳病高風險的人群，應該重視基因檢測及遺傳咨詢，做到優(yōu)生優(yōu)育，以便更好地斬斷遺傳病的傳播鏈，造福子孫后代。