|
TNF-α分為跨膜性(transmembrane TNF-α，tmTNF-α)和可溶性TNF-α(soluble TNF-α，sTNF-α)，通過與腫瘤壞死因子受體(TNF receptor，TNFR)1結(jié)合，招募TNFR1相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(TNFR1-associated death domain protein，TRADD)，一方面激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)8/9和混合系激酶區(qū)域樣蛋白(mixed-lineage kinase domain-like protein，MLKL)參與細胞死亡，另一方面激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路介導(dǎo)炎癥、細胞生存、增殖、免疫防御等。TNF-α與TNFR2結(jié)合則招募TNFR相關(guān)因子(TNFR-associated factor，TRAF)，激活NF-κB，MAPK和蛋白激酶B通路(protein kinase B，PKB)介導(dǎo)細胞生存、增殖，組織再生等。tmTNF-α與TNF-α抑制劑或TNFR2結(jié)合可以誘導(dǎo)反向信號傳導(dǎo)[2]。 目前用于臨床的TNF-α抑制劑有依那西普，英夫利昔單抗，阿達木單抗，戈利木單抗，賽妥珠單抗。其作用機制主要分為兩類：(1)中和TNF-α，阻斷TNFR介導(dǎo)的效應(yīng)；(2)主要由單克隆抗體類TNF-α抑制劑結(jié)合攜帶tmTNF-α的細胞，誘導(dǎo)反向信號傳導(dǎo)和細胞毒作用(圖1)[2]。 圖1 TNF-α抑制劑的作用機制 2、TNF-α抑制劑治療SAIDs的機制與進展 2.1 腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期熱綜合征 腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期熱綜合征(TNF receptor-associated periodic syndrome，TRAPS)是因腫瘤壞死因子受體超家族1A(TNF receptor superfamily member 1A，TNFRSF1A)基因突變引起TNFR1功能異常的常染色體顯性遺傳病。多在幼兒期發(fā)病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、腹痛、肌痛、眶周水腫以及急性期反應(yīng)物升高等，可導(dǎo)致淀粉樣變[5]。TRAPS發(fā)病機制之一是TNFR從細胞膜表面脫落障礙，造成可溶性TNFR1(soluble TNFR1，sTNFR1)水平下降，削弱了其阻斷TNF-α與TNFR1結(jié)合的作用，從而引起大量促炎因子激活TNFR1信號通路。研究發(fā)現(xiàn)TRAPS患者血清中sTNFR1水平下降，而依那西普可替代sTNFR1功能，因此是推薦用于治療TRAPS的一線藥物[6]。多項觀察性研究證實依那西普可以有效改善TRAPS的癥狀，控制疾病活動[3]。依那西普也能改善TRAPS繼發(fā)淀粉樣變患者的腎功能并減少尿蛋白，防止淀粉樣變復(fù)發(fā)[7]。 sTNF-α：可溶性腫瘤壞死因子-α；tmTNF-α：跨膜性腫瘤壞死因子-α；TNFR：腫瘤壞死因子受體；TRADD：腫瘤壞死因子受體1相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白；TRAF：腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子；caspase：半胱氨酸蛋白酶；MLKL：混合系激酶區(qū)域樣蛋白；NF-κB：核因子κB；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；PKB：蛋白激酶B通路；IL-1β：白介素1β；IL-6：白介素6；C1q：補體成分C1q；↓表示減少 有趣的是，英夫利昔單抗用于TRAPS通常無效，甚至可能加重某些TRAPS患者的炎癥，有研究發(fā)現(xiàn)使用英夫利昔單抗后，攜帶TNFRSF1A T50M變異的TRAPS患者外周血單個核細胞(pe**heral blood mononuclear cells，PBMCs)抗凋亡c-Rel活性增強，白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-1受體、IL-6、IL-8和IL-12釋放增加，同時抗炎IL-4和促凋亡IL-7水平降低[8]。因此不推薦英夫利昔單抗用于治療TRAPS。阿達木單抗作為與英夫利昔單抗同樣的單抗類TNF-α抑制劑，雖然有報道用于治療TRAPS患者的葡萄膜炎，但同樣不推薦用于治療TRAPS[9]。三種TNF-α抑制劑的療效差異原因尚不清楚，可能與不同的藥代動力學(xué)特點有關(guān)，但有研究稱三者結(jié)合TNF和補體激活的特性十分相似，療效的不同不能用TNF內(nèi)在結(jié)合特性或補體激活的差異來解釋[10]。 2.2 腺苷酸脫氨酶2缺陷癥 腺苷酸脫氨酶2缺陷癥(adenosine deaminase 2 deficiency，DADA2)是由于腺苷酸脫氨酶2(adenosine deaminase 2，ADA2)基因變異引起ADA2蛋白缺乏的常染色體隱性遺傳病。兒童發(fā)病常見，臨床表現(xiàn)類似結(jié)節(jié)性多動脈炎，還可出現(xiàn)血液系統(tǒng)受累和免疫缺陷，如純紅再障、骨髓衰竭和淋巴增殖性疾病等。DADA2特征性的表現(xiàn)是早發(fā)卒中，可造成**殘疾[11]。ADA2主要由單核/巨噬細胞表達，催化腺苷脫氨為肌苷，影響內(nèi)皮細胞和造血細胞的發(fā)育，誘導(dǎo)單核細胞增殖和巨噬細胞分化。Zhou等[12]提出ADA2缺乏使單核細胞和巨噬細胞向促炎M1型分化，而抗炎M2型巨噬細胞分化不良，從而引起TNF-α、IL-6分泌和內(nèi)皮損傷。Carmona-River等[13]發(fā)現(xiàn)ADA2缺乏引起腺苷累積，主要通過結(jié)合中性粒細胞上的A1腺苷受體(adenosine receptor)，誘導(dǎo)中性粒細胞胞外陷阱增強，并驅(qū)動M1巨噬細胞生成TNF-α增加。DADA2患者皮膚組織和血漿中TNF-α水平升高，單細胞測序中TNFR1和TNFR2誘導(dǎo)的NF-κB信號通路基因表達上調(diào)[14]。以上研究均提示TNF-α是DADA2發(fā)病機制中重要的細胞因子。有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)TNF-α抑制劑治療后，DADA2患者全血基因表達譜和RNA測序中NF-κB和干擾素通路水平顯著下降，肺、腦，皮膚組織的免疫染色顯示血管內(nèi)皮層完整，管周TNF-α減少，炎性髓細胞浸潤消退，說明TNF-α抑制劑不僅可以在轉(zhuǎn)錄水平上顯著改善炎癥，也能恢復(fù)血管內(nèi)皮的完整性。此外，在M2分化實驗中，接受TNF-α抑制劑后，M2巨噬細胞細胞形態(tài)改善，數(shù)量顯著增加，這表明TNF-α抑制劑改善了DADA2患者M2巨噬細胞分化障礙，恢復(fù)了失調(diào)的M1/M2巨噬細胞分化[15]。2021年一項單中心隊列研究發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑可以顯著降低DADA2患者卒中發(fā)生率和炎癥指標(biāo)、改善肝臟受累表現(xiàn)，但對雷諾現(xiàn)象效果不佳，對血液病和免疫缺陷表型的療效不一，總體耐受性良好[16]。最近1年以來的多項研究也證實TNF-α抑制劑可以降低DADA2患者的卒中風(fēng)險并改善全身炎癥[17]，但隨著時間增長，可能因產(chǎn)生抗TNF-α抑制劑的抗體而造成療效不佳，癥狀加重，此時轉(zhuǎn)換TNF-α抑制劑種類可能有用。 2.3 A20單倍體不足 A20單倍體不足(haploinsufficiency of A20，HA20)是由于TNF-α誘導(dǎo)蛋白3(TNF alpha induced protein 3，TNFAIP3)基因變異引起A20蛋白不足的常染色體顯性遺傳病，以反復(fù)發(fā)熱、口腔、生殖器和/或胃腸道潰瘍?yōu)橹饕憩F(xiàn)，可并發(fā)如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺疾病等自身免疫性疾病[18]。A20既發(fā)揮去泛素化作用，通過卵巢腫瘤結(jié)構(gòu)域移除κB抑制因子激酶γ、受體相互作用蛋白1和TRAF6上的賴氨酸63(K63)連接泛素鏈；又發(fā)揮泛素化作用，通過鋅指4結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)E3泛素連接酶活性支持K48多泛素鏈的多聚泛素化，通過鋅指7區(qū)域與線性多泛素鏈的結(jié)合抑制線性泛素鏈組裝復(fù)合物介導(dǎo)的NK-κB信號[19-20]。A20是NF-κB信號通路和NLRP3炎性小體的負性調(diào)控因子，A20缺乏使NF-κB信號通路負性調(diào)控減弱和NLRP3炎性小體激活，引起IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α大量釋放，多種淋巴細胞系分化和活化[21-22]。HA20患者血清和PBMCs刺激后上清中TNF-α水平顯著升高，表明TNF-α可能是HA20的治療靶點。據(jù)報道，英夫利昔單抗和依那西普能有效控制HA20全身炎癥[23-24]。英夫利昔單抗、阿達木單抗聯(lián)用其他免疫抑制劑能改善難治性、嚴重HA20患者的關(guān)節(jié)和腸道癥狀，使炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常[25]。值得注意的是，重癥HA20患者合并自身免疫性疾病可能同時出現(xiàn)自身炎癥狀態(tài)和自身抗體陽性，可能因為產(chǎn)生抗抗體而導(dǎo)致TNF-α抑制劑繼發(fā)性無效[26]。 2.4 化膿性汗腺炎 化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa，HS)是起源于毛囊的慢性、反復(fù)發(fā)作性自身炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為發(fā)生在腋窩、腹股溝、**生殖器周圍的炎性結(jié)節(jié)、膿腫和竇道[27]?？赡苡捎诿抑車逃忻庖呦到y(tǒng)異常激活導(dǎo)致濾泡上皮過度角化增生，擴大的毛囊破裂引起大量中性粒細胞、巨噬細胞、輔助性T細胞(T helper cell，Th)1、Th17細胞浸潤和大量IL-1、IL-17和TNF-α釋放，HS患者皮損中的TNF-α濃度較正常人明顯升高[28-29]。阿達木單抗是唯一被歐洲藥品管理局以及美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)治療中至重度HS的藥物，在體外試驗中能顯著下調(diào)HS患者皮損IL-1β、IL-8、抗菌肽mRNA表達，抑制TNF-α釋放[30]，可能通過影響TNF-α繼而下調(diào)抗凋亡作用的B細胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma-2，BCL-2)表達[31]。通過流式細胞術(shù)發(fā)現(xiàn)抗TNF治療顯著降低HS病灶及周圍皮膚的Th17細胞和病灶的IL-17+CD4 T細胞頻率，而調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells，Treg)細胞頻率未見明顯變化，表明TNF-α抑制劑能糾正Th17：Treg細胞失調(diào)，改善免疫調(diào)節(jié)，且治療后病灶、周圍皮膚和未受累皮膚中不產(chǎn)生細胞因子的CD4 +T細胞比例升高，而T細胞絕對數(shù)量沒有減少，表明TNF-α抑制劑能改變HS患者CD4+T細胞產(chǎn)生細胞因子的功能[32]。阿達木單抗較依那西普和賽妥珠單抗能更有效抑制炎性巨噬細胞的分化，在轉(zhuǎn)錄譜上表現(xiàn)出獨特的促傷口愈合的特征，如抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)通路、促進IL-10信號、缺氧誘導(dǎo)因子1a信號和巨噬細胞Fcγ受體介導(dǎo)的吞噬作用，還能顯著降低外周血炎性MMP-1和MMP-9，升高促愈合的MMP-13和金屬蛋白酶組織抑制劑2，以上表明阿達木單抗能差異性調(diào)節(jié)MMP表達，誘導(dǎo)其向促傷口愈合的形態(tài)轉(zhuǎn)變[33]。一項3期開放標(biāo)簽擴展研究發(fā)現(xiàn)每周接受阿達木單抗治療的中重度HS患者在長達168周內(nèi)仍有52.3%可維持病情平穩(wěn)[4]。單中心隨機對照研究證實英夫利昔單抗治療中重度HS患者有效[34]。依那西普和賽妥珠單抗不推薦用于HS患者。 2.5 其他SAIDs 一些SAIDs患者體內(nèi)TNF-α升高，使用TNF-α抑制劑有效。部分慢性無菌性骨髓炎(chronic non-bacterial osteomyelitis，CNO)患者治療有效[35]。TNF-α抑制劑聯(lián)合其它免疫抑制劑、異維甲酸等能有效治療化膿性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病和痤瘡(pyogenic arthritis，pyoderma gangrenosum，and acne，PAPA)綜合征[36]。對IL-1抑制劑療效不佳或者無法獲得IL-1抑制劑的NLRP3相關(guān)自身炎癥性疾病(NLRP3-associated autoinflammatory disease，NLRP3-AID)患者，TNF-α抑制劑也可以作為備選方案[37]。 3、總結(jié)與展望 TNF-α在SAIDs發(fā)病中發(fā)揮重要作用，TNF-α抑制劑可能通過中和TNF-α、調(diào)節(jié)巨噬細胞、T細胞功能等機制控制炎癥，改善癥狀，成為許多SAIDs的治療選擇(表1)。但其治療SAIDs的機制尚未完全闡明，仍面臨如何解釋TNF-α抑制劑之間的療效差異、何時啟用TNF-α抑制劑等臨床問題。 表1 TNF-α抑制劑治療SAIDs的機制 SAIDs：自身炎癥性疾??；TRAPS：腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期熱綜合征；DADA2：腺苷酸脫氨酶2缺陷癥；HA20：A20單倍體不足；HS：化膿性汗腺炎；CNO：慢性無菌性骨髓炎；PAPA：化膿性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病和痤瘡綜合征；NLRP3-AID：核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3相關(guān)的自身炎癥性疾??；BCL-2：B細胞淋巴瘤/白血病-2；Th17：輔助性T細胞17；MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶 。 參考文獻：略 作者單位：100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，疑難重癥及罕見病國家重點實驗室，國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 作者：張婧元，沈敏 來源：中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志 公眾號   |
|
|
