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與危機相關的細胞死亡需要同時激活兩種不同但功能上相互關聯的先天免疫感應通路。cGAS識別釋放到細胞質中的核DNA species 作為斷裂-融合-橋(BFB)循環(huán)的副產物，并啟動幾種ISGs的表達。ZBP1被誘導，并通過檢測來自去保護端粒的TERRA分子進一步增強先天免疫反應。這觸發(fā)了ZBP1在線粒體上的自我寡聚，形成能夠激活MAVS的細絲。激活DNA-RNA感知途徑導致I型IFN和其他炎癥細胞因子的慢性產生，負責消除端粒不穩(wěn)定的異常細胞。來源：Nassour, J., Aguiar, L.G., Correia, A. et al. Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis. Nature (2023). https:///10.1038/s41586-023-05710-8端粒和線粒體如何交流促進炎癥的發(fā)現為預防和治療癌癥以及其他衰老的有害后果開辟了新的可能性。隨著年齡的增長，我們的染色體末端，即端粒，逐漸縮短?，F在，索爾克的科學家們發(fā)現，當端粒變得非常短時，它們與細胞的動力源——線粒體進行交流。這種通訊觸發(fā)了一系列復雜的信號傳導途徑，并引發(fā)了炎癥反應，從而破壞了原本可能變成癌細胞的細胞。端粒保護染色體的末端免受損傷。這張圖片顯示了在 DNA 修復活動中端粒(綠色)和 DNA (藍色)；（圖片來源: 索爾克研究所，Credit：Salk Institute）這項發(fā)現發(fā)表在2023年2月8日的《自然》雜志上，可能會導致預防和治療癌癥的新方法，以及設計更好的干預措施來抵消衰老的有害后果。這一發(fā)現是co-senior作者和索爾克教授 Jan Karlseder 和 Gerald Shadel 合作的結果，他們合作研究他們在炎癥信號通路中發(fā)現的相似性。Karlseder 的實驗室研究端粒生物學和端粒如何防止癌癥的形成。沙德爾的實驗室研究線粒體在人類疾病、衰老和免疫系統中的作用。“我們很興奮地發(fā)現端粒與線粒體對話,”唐納德和達琳 · 希利椅的持有者卡爾塞德說。“它們在控制良好的生物過程中明顯協同作用，啟動細胞通路，殺死可能導致癌癥的細胞?！?/span>當端粒縮短到不能再保護染色體免受損傷的程度時，就會發(fā)生一個被稱為“危機”的過程，細胞就會死亡。這種有益的自然過程去除端粒非常短和基因組不穩(wěn)定的細胞，并被認為是對抗癌癥形成的強大屏障。Karlseder 和這項研究的第一作者 Joe Nassour 是 Karlseder 實驗室的高級研究員，他們先前發(fā)現處于危機中的細胞通過一種被稱為自噬的過程被移除，在這個過程中，身體會自我清除受損的細胞。在這項研究中，研究小組想知道在端粒極短的危機期間，自噬依賴性細胞死亡程序是如何被激活的。通過使用人類皮膚成纖維細胞進行基因篩選，科學家們發(fā)現了相互依賴的免疫感應和炎癥信號傳導途徑(類似于免疫系統對抗病毒的途徑) ，這些途徑在危機期間對細胞死亡至關重要。具體來說，他們發(fā)現來自短端粒的 RNA 分子以一種獨特的方式激活線粒體外表面稱為 ZBP1和 MAVS 的免疫傳感器。這些發(fā)現證明了端粒、線粒體和炎癥之間的重要聯系，并強調了細胞如何能夠繞過危機(從而避免破壞)并在通路不能正常工作時變成癌癥。“端粒、線粒體和炎癥是衰老的三個標志，這三個標志最常被單獨研究,”沙德爾說，“我們的研究結果表明，受壓的端粒向線粒體發(fā)送 RNA 信息，從而引起炎癥，這突出表明，我們需要研究這些特征之間的相互作用，以充分了解衰老，也許還需要進行干預，以增加人類的健康壽命。”“癌癥的形成不是一個簡單的過程,”Nassour 說?！斑@是一個多步驟的過程，需要整個細胞進行許多改變和變化。更好地理解端粒和線粒體之間的復雜通路可能會促進未來新型癌癥治療方法的發(fā)展?！?/span>接下來，科學家計劃進一步研究這些通路的分子基礎，并探索針對這些通路預防或治療癌癥的治療潛力。在這個例子中，縮短的端粒被表示為兩個火花的末端。端粒向線粒體發(fā)出炎癥通訊信號，表現為火花路徑。端粒到線粒體的通訊激活免疫系統，破壞可能變成癌細胞的細胞。（圖片來源: 索爾克研究所，Credit：Salk Institute）Nassour, J., Aguiar, L.G., Correia, A. et al. Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis. Nature (2023). https:///10.1038/s41586-023-05710-8https://www./news-release/telomeres-mitochondria-and-inflammation-oh-my-three-hallmarks-of-aging-work-together-to-prevent-cancer/
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