 今年6月1日起，被奉為“不老神藥”的NMN被海關(guān)全面禁售，跌落神壇。此事一出，眾抗衰愛好者對其安全性和效果擔(dān)憂不已，而更多的愛好者們則是在為自己擔(dān)憂：“NMN！NMN！沒有你我可怎么抗衰??！NMN！”。 俗話說“一鯨落萬物生”，硬控抗衰市場十多年的NMN一朝隕落，人們的注意力迅速開始轉(zhuǎn)向能與之匹敵、甚至號稱能強(qiáng)過NMN幾十倍的“替代品”，比如，直接激活Sirtuins蛋白的激活劑？ 這些Sirtuins靶向激活劑究竟怎么樣？到底有沒有為這個龐大而茫然的市場接盤的能力？今天我們就來簡單盤點一下。 因篇幅有限，本文僅選取了部分核心內(nèi)容，派派精心整理了13000+字的資料，若想了解更多，文末可領(lǐng)取完整報告~
圖注：資料展示↑  在此之前，我們首先當(dāng)然要來了解一下Sirtuins蛋白。為什么人們會因為NMN而聯(lián)想到Sirtuins靶向激活劑？ Sirtuins蛋白被譽(yù)為“長壽蛋白”。上個世紀(jì)70年代，遺傳學(xué)家Amar Klar博士驚喜地發(fā)現(xiàn)，激活Sirtuins可以延長芽殖酵母的壽命，數(shù)年后，科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了三種類似功能的蛋白質(zhì)，自此創(chuàng)建了Sirtuins蛋白質(zhì)家族。 如今，Sirtuins蛋白家族人丁興旺，共有7種亞型：SIRT1~SIRT7。它們在不同的位置發(fā)揮著不同的作用[1]：SIRT1、6、7主要位于細(xì)胞核，可參與細(xì)胞的基因表達(dá)調(diào)控；SIRT2能夠于核質(zhì)之間穿梭；而SIRT3~5主要位于線粒體，參與抗氧化過程[2]。  圖注：Sirtuins的七個亞型的分布及功能 這些Sirtuins蛋白主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)核糖體DNA的表達(dá)、DNA的修復(fù)、染色體的穩(wěn)定性，并以此為基礎(chǔ)延長壽命[3]。 然而，Sirtuins蛋白的長壽作用并非是單打獨斗，它們的激活必須要NAD+的幫助，而這不就來到了NMN的領(lǐng)域？ NAD+在我們體內(nèi)天然存在，能夠調(diào)控體內(nèi)400多種代謝反應(yīng)。隨著年齡增加，體內(nèi)NAD+數(shù)量逐漸減少，相應(yīng)地，Sirtuins酶活性也會下降，導(dǎo)致身體出現(xiàn)退行癥狀。 而NMN（β-煙酰胺單核苷酸）就是NAD+合成的關(guān)鍵“原料”！補(bǔ)充了原料，就能合成更多NAD+來激活Sirtuins蛋白。因此，重新喚醒體內(nèi)的Sirtuins酶活性是延緩衰老關(guān)鍵的一環(huán)！所以補(bǔ)充NMN與激活Sirtuins殊途同歸，Sirtuins激活劑有取代NMN的可能性也算是“命中注定”。 接下來，派派就為大家盤點一下Sirtuins蛋白的“叫醒鬧鐘”——Sirtuins激活劑。
No.1 5-脫氮黃素衍生物（TND1128） 如果告訴你有種藥物抗衰效果比NMN好上幾十倍，你想不想嘗試？5-脫氮黃素衍生物——TND1128就被宣傳得如此神奇！真容如下：  圖注：TND1128的結(jié)構(gòu) 雖然與NMN同為維生素b族衍生物，但實際上TND1128卻比NMN更進(jìn)一步：它能越過合成NAD+，直接模擬NAD+，激活Sirtuins蛋白。 據(jù)說，TND1128能夠激活體內(nèi)所有種類細(xì)胞的線粒體，對Sirtuin基因的活化效果是NMN的近百倍[4]！ 具體來說，TND1128有望改善衰老導(dǎo)致的肥胖，抑制炎癥，維持血管和大腦認(rèn)知健康等。比如，有研究顯示TND1128能夠增加小鼠興奮性突觸的數(shù)量，加速神經(jīng)元的生長，從而對神經(jīng)退行性疾病有改善作用[5]；而在另一項研究中，TND1128還能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)和線粒體Ca+濃度，調(diào)控細(xì)胞代謝過程[4]。  圖注：TND1128顯著增加軸突分支的數(shù)量[5] 好消息是，研究者只用了NMN百分之一的劑量便達(dá)到了如此的效果；壞消息是，目前對其功能的研究尚淺，目前只能說從生物利用度上看出脫氮黃素的優(yōu)勢。但是別擔(dān)心！目前已經(jīng)有很多在進(jìn)行中的臨床試驗，我們也期待著未來它的抗衰效果能有進(jìn)一步驗證。 No.2 白藜蘆醇 說起Sirtuins激活劑，第一個出圈、曾經(jīng)最出名的必然是抗衰界的老朋友——白藜蘆醇（RSV）。就是它，令“NMN之父”大衛(wèi)·辛克萊親身服用、力挺到底。 白藜蘆醇是一種來源于葡萄、藍(lán)莓和花生的天然多酚[6]，也是首個被發(fā)現(xiàn)的SIRT1激活劑[7]。 動物實驗中發(fā)現(xiàn)了它的許多健康益處，包括抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)等抗衰作用[8]。但是，在人體實驗中它并沒有穩(wěn)定發(fā)揮，有些表現(xiàn)出對身體有益，但大部分沒有明顯效果。  圖注：白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)與臨床實驗結(jié)果統(tǒng)計[9] 其中，吸收率是白藜蘆醇的一生之?dāng)?，白藜蘆醇口服后代謝速度很快，30分鐘后就檢測不到了[10]；同時為了克服這個問題，這些有效果的試驗中使用的劑量都很高（超過500mg/天），更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。 因此，它目前只是主要被添加在護(hù)膚品中，用來提亮皮膚，抵抗衰老。 No.3 化學(xué)合成類SIRT1激活劑 “制藥巨頭”葛蘭素史克公司針對Sirtuins合成了許多靶向化合物，其中有三種具有高度選擇性、可通過血腦屏障的Sirt1激活劑SRT2104、SRT2379、SRT3025被推入了臨床?？上В琒RT2379和SRT3025因為出現(xiàn)毒性和不良反應(yīng)早早終止實驗。  圖注：SRT2104的結(jié)構(gòu) 至于三個孩子中最爭氣的SRT2104，在許多動物實驗中對神經(jīng)退行性疾病和代謝疾病甚至抑郁癥都有效果[11]。但進(jìn)入臨床后，出現(xiàn)了效果不穩(wěn)定、受試者代謝差異過大等現(xiàn)象，目前暫時停止開發(fā)。 No.4 其他抗衰物質(zhì) 上述介紹幾款都是走在前面、頗具潛力的“NMN替補(bǔ)選手”，但能激活Sirtuins蛋白的遠(yuǎn)不止它們。 槲皮素 槲皮素是一種類黃酮植物雌激素，動物實驗證明槲皮素可激活SIRT1，減輕身體炎癥、增加神經(jīng)元數(shù)量、減少心肌損傷和改善心血管等[12]。市面上有許多槲皮素補(bǔ)劑，主要用于健肺護(hù)肺。  圖注：槲皮素的來源 姜黃素 姜黃素是中藥姜黃從中提取的多酚[13]，除了給咖喱等食物著色，還是一種補(bǔ)劑。動物實驗證明，姜黃素也能激活SIRT1，減輕結(jié)腸炎和氧化應(yīng)激、減緩血管老化、改善糖尿病和心臟功能等[13]。 雖然姜黃素也很難吸收，但加入胡椒堿就能將它的吸收率提高20倍[14]。因此姜黃素黑胡椒復(fù)合膠囊補(bǔ)劑比較常見，用于抗炎、護(hù)肝和減輕關(guān)節(jié)疼痛。  圖注：姜黃素 紅景天苷 紅景天苷是從紅景天中提取的抗氧化劑。動物實驗證明，它能激活SIRT3和SIRT1，發(fā)揮抗炎、抗氧化、延緩細(xì)胞衰老、改善大腦認(rèn)知的作用。市售的紅景天提取物膠囊則主要用于增加血氧、緩解高原反應(yīng)。 圖注：紅景天苷 時光派點評 目前NMN被海關(guān)全面禁售，其他NAD+的前體例如煙酰胺（NAM）、煙酸（NA）和煙酰胺核苷（NR）無論是效果還是熱度都無法與NMN相較。NAD+一門走投無路，難道是天要絕我長生路？ 繼續(xù)等待NMN的合法化也許能迎來新的春天，但我們也期望在Sirtuins激活劑身上找到開發(fā)抗衰補(bǔ)劑的最優(yōu)解。 十幾年來，科學(xué)家們一直在開發(fā)靶向激活Sirtuins蛋白的化合物，并且取得了長足的進(jìn)步，許多靶向SIRT1的激活劑已經(jīng)通過臨床試驗。 那么，Sirtuins激活劑到底能否比肩NMN，甚至超越呢？我們還不得而知，但期待有朝一日，Sirtuins蛋白激活劑能夠在人類身上展現(xiàn)良好的效果、延長人類的壽命，成為下一屆“不老神藥”。 ——TIMEPIE—— 想完整了解更多Sirtuins激活劑嗎？你需要這份更全的“NMN替代品選擇指南”！點擊下方卡片，關(guān)注時光派后臺回復(fù)“長壽蛋白”，獲取完整資料↓~ 關(guān)注我們 參考文獻(xiàn) [1] Bursch, K. 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