背景介紹

腺癌和鱗癌是非小細胞肺癌的主要組織類型，約占全部原發(fā)性肺癌的80%左右，其次為小細胞癌。其他少見類型原發(fā)性肺癌包括：腺鱗癌，大細胞癌、涎腺來源的癌（腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌等）等。在一項針對中國人群的大樣本的原發(fā)性肺癌臨床特征分析中顯示，在我國肺鱗癌患者在男性患者中更為常見，因為此種類型的癌一般認為與吸煙有關(guān)^[1]。

7075例不同性別肺癌患者的病理分型分布特點

 肺鱗癌患者該做哪些檢測？

2024版NCCN指南推薦所有肺鱗癌患者進行基因檢測，包括EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET 14號外顯子跳躍突變、RET、ERBB2(HER2)以及PD-L1表達檢測^[2]。

2024版NCCN非小細胞肺癌診療指南

 國內(nèi)的2024版CSCO非小細胞肺癌診療指南推薦不可手術(shù)Ⅲ期和IV期的非小細胞肺癌患者在病理學診斷后保留足夠組織標本進行分子檢測，根據(jù)分子分型進行指導治療；同時組織標本采用免疫組化法檢測PD-L1表達（均為1類I級推薦）。另外，指南在Ⅱ級推薦中，單獨對不吸煙、經(jīng)小標本活檢診斷鱗癌或混合腺癌成分的患者建議行上述基因突變檢測（EGFR、BRAF V600、ALK、ROS1、RET、NTRK、MET 14外顯子跳躍突變）。對比于23年的CSCO指南，24年CSCO指南新增，針對術(shù)后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC患者進行PD-L1檢測（I級推薦）和ALK融合檢測（Ⅱ級推薦），指導輔助治療^[3]。

2024版CSCO非小細胞肺癌診療指南

 肺鱗癌靶向治療選擇

肺鱗癌基因突變頻率各家報道不太一樣，但晚期肺鱗癌基因突變的總體概率約為10%左右，檢出的主要靶點為EGFR,ALK，ROS1，BRAF以及c-Met擴增或者Met 14號外顯子跳躍突變等，檢出率分別為2.8%,1.3%，1.5%以及5.1%。雖然總體檢出率只有約10%左右，但是考慮到晚期肺鱗癌在非小細胞肺癌中占比近40%，同時缺乏有效的治療手段，基因檢測可以帶來更多的可能性。

 由于基因突變存在著所謂的“高發(fā)人群”，比如EGFR 19del或者21號外顯子L858R突變常見于亞洲、女性、不吸煙的肺腺癌；另外，ALK融合也常見于年輕不吸煙的女性患者；所以在肺鱗癌中也存在著一些基因突變的“高發(fā)人群”，比如在混合病理類型的肺鱗癌中基因突變檢出率可達16%。

 此外對一些小標本的肺鱗癌行多基因檢測時發(fā)現(xiàn)至少有一個靶點的肺鱗癌（比如EGFR，Met 14號外顯子跳躍突變等）的比例高達38%，其中在不吸煙的患者中比例高達47%^[4-7]。

4項關(guān)于EGFR-TKIs抑制劑對EGFR突變的非腺癌患者療效的研究：與EGFR敏感突變的肺腺癌比較，TKIs對EGFR突變肺鱗癌患者的療效較差，有效率為26.7%～38.0%，中位PFS為3.1～3.98個月，值得肯定的是，肺鱗癌EGFR突變型的總反應率明顯高于野生型，分別為25%和9.1%。

 LUX-Lung8研究結(jié)果提示：阿法替尼組對比厄洛替尼組的疾病控制率、無疾病進展生存時間、總生存時間分別為51%vs40%、2.6個月vs1.9個月、7.9個月vs6.8個月。因為這項研究結(jié)果，美國FDA批準阿法替尼于晚期肺鱗癌的二線治療，我國NMPA也批準了阿法替尼用于晚期肺鱗癌的二線治療。國內(nèi)的CSCO指南也在注釋中表明驅(qū)動基因陽性的鱗癌參照非鱗癌，但在晚期肺鱗癌的治療中，化療仍是基石，針對鱗癌的靶向治療仍還艱難的探索中。

肺鱗癌免疫治療選擇

驅(qū)動基因陰性的Ⅳ期肺鱗癌的一線經(jīng)典治療方案是含鉑雙藥化療，但是免疫治療在肺鱗癌中取得了顯著的療效，因此除了化療外，PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療已經(jīng)成為晚期肺鱗癌的一線標準治療方案?；诙囗椦芯浚?024年CSCO指南推薦推薦驅(qū)動基因陰性的晚期鱗癌的一線治療為帕博利珠單抗單藥、阿替利珠單抗單藥或者是免疫聯(lián)合化療。

 IMpower110結(jié)果顯示，對比化療，阿替利珠單抗顯著改善PD-L1高表達(TC≥50%或IC≥10%)的野生型IV期非鱗或鱗狀NSCLC患者的PFS(HR=0.63)和OS(HR=0.59)。KEYNOTE-024研究納入了305例PD-L1 TPS≥50%且EGFR/ALK野生型晚期NSCLC(包括腺癌和鱗癌)患者，帕博利珠單抗較化療顯著延長PFS(HR=0.50)和OS(HR=0.63)，且不良反應發(fā)生率低于化療組。KEYNOTE-042研究進一步將人組標準擴大至PD-L1 TPS≥1%，結(jié)果提示與化療相比，帕博利珠單抗顯著降低死亡風險19%，但亞組分析提示主要獲益人群為PD-L1 TPS≥50%的患者^[8]。

 IV期鱗狀非小細胞肺癌一線免疫聯(lián)合化療Ⅲ期研究生存數(shù)據(jù)匯總。

盡管免疫治療在肺鱗癌中的響應率遠比傳統(tǒng)化療方案高，改變了肺鱗癌一二線的治療策略。然而，針對未經(jīng)篩選的肺鱗癌患者，PD-1/PD-L1抑制劑的有效率仍較低，CheckMate-017試驗中，未經(jīng)篩選的肺鱗癌使用納武利尤單抗（O藥）治療，有效率約為20%。因此如何選擇免疫治療標志物對于肺鱗癌的免疫治療選擇有著至關(guān)重要的作用。

 總結(jié)

肺鱗癌的驅(qū)動基因圖譜與肺腺癌存在差異，且肺癌已獲批獲批的靶點主要集中在肺腺癌，但是仍有8%-10%肺鱗癌存在驅(qū)動基因突變，約30%中國女性肺鱗癌患者為EGFR突變陽性^[9]，近60%的肺鱗癌患者為PD-L1組織表達陽性^[10]，這部分肺鱗癌患者進行基因檢測或PD-L1組織表達檢測，可有機會獲得更多治療方案的選擇。指南也提及晚期的患者，無論肺腺癌還是肺鱗癌均推薦做基因檢測。因此，肺鱗癌患者進行基因檢測具有重要的臨床價值，可更好的輔助臨床制定治療方案。

參考文獻

[1]楊軍, 李賀, 鄭榮壽, 等. 8081例原發(fā)性肺癌臨床特征分析[J]. 中華腫瘤雜志, 2019, 41(6):471-476.

[2] NCCN非小細胞肺癌診療指南 2024.V7

[3] CSCO非小細胞肺癌診療指南 2024

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