由于胰腺周圍有如肝臟、十二指腸等多種對放射敏感的器官，傳統(tǒng)的胰腺癌放射治療面臨諸多挑戰(zhàn)。質子治療（PBT）由于其獨特的布拉格峰物理特性，能夠在減少對周圍正常組織暴露的同時向腫瘤靶區(qū)提供有效高劑量。與常規(guī)光子放療相比，PBT在減輕毒性、提高患者生活質量、提高靶區(qū)劑量以改善腫瘤治療結果方面具有優(yōu)勢。國際粒子治療聯(lián)合會（PTCOG）胃腸分委會的專家撰寫了質子治療用于胰腺腫瘤治療的共識聲明，發(fā)表在紅皮雜志International Journal of Radiation Oncology·Biology·Physics。上一期，我們分享了胰腺癌使用質子治療的部分臨床依據，詳情請見《胰腺癌質子治療共識：來自PTCOG胃腸分委會（一）》，本期我們繼續(xù)分享胰腺癌質子治療的臨床依據。

評估質子治療用于治療局部晚期不可切除和無法手術的胰腺癌（LAPC）的臨床結果數據主要來自單中心經驗。日本兵庫縣立粒子線醫(yī)療中心是最早報告使用PBT治療LAPC的機構之一。該團隊評估了基于吉西他濱的同步PBT方案對LAPC的可行性和有效性，他們將LAPC定義為邊界可切除和不可切除的病例。在研究的早期階段評估了兩種PBT方案：a）P1：50 GyE/25次，用于胃腸道相鄰的LAPC；b）P2：70.2 GyE/26次，用于非胃腸道相鄰的LAPC。在早期階段之后，所有患者都接受P3方案的治療，即67.5 GyE/25次。所有PBT方案都與吉西他濱（800 mg/m2）同時進行，在第1、8和15天給藥，90%的患者還接受了輔助吉西他濱治療。研究共納入50名患者，其中5名參加了P1方案，5名參加了P2方案，40名參加了P3方案。結果顯示，1年無局部進展率、無進展生存率和總生存率分別為81.7%、64.3%和76.8%。除了12%的急性血液學或胃腸道毒性風險和10%的3級以上晚期胃潰瘍和出血風險外，毒性有限。盡管進行了劑量爬坡，但與現代光子放療結果相比，本研究的局部控制和生存率更為有利，且毒性率可接受。

2022年，兵庫縣立粒子線醫(yī)療中心的研究團隊更新了他們對123例接受P3方案（67.5 GyE/25次，同時使用800 mg/m2吉西他濱）治療LAPC患者的毒性報告。靶區(qū)覆蓋包括原發(fā)腫瘤、明顯受累的淋巴結以及腹腔干、腸系膜上動脈和腹主動脈旁區(qū)域的選擇性淋巴結區(qū)域。所有患者在PBT完成前后都接受了胃鏡檢查，以明確任何與PBT相關的急性胃十二指腸變化的發(fā)展情況。中位隨訪時間為15.2個月，中位總生存期為18.7個月。1年和2年的總生存率分別為70.4%和35.7%。前部侵犯和胰頭癌是總生存的不良預后因素。1年和2年的局部無進展生存率分別為78.2%和59.0%。3級和4級急性毒性反應全部為血液學毒性，在患者中的發(fā)生率分別為42%和2%。沒有5級急性毒性反應或治療相關的死亡。在晚期毒性方面，3級、4級和5級毒性分別在5%、2%和2%的患者中出現。值得注意的是，≥3級的晚期毒性更有可能發(fā)生在靠近膽管和胃腸道的胰頭腫瘤病例中。鑒于中度和重度遲發(fā)性毒性的發(fā)生率在可接受范圍內，這一更新進一步支持了劑量爬坡的PBT方案在管理LAPC中的安全性。

2014年，佛羅里達大學報告了11例接受機構方案（PC01）治療的不可切除胰腺癌患者的治療結果和毒性反應。這些患者接受了根治性的被動散射PBT，劑量為59.4 GyRBE，每次劑量為1.8 GyRBE，靶區(qū)設定為大體病灶，并同步口服卡培他濱治療。其中8例患者（73%）接受了誘導化療。中位隨訪時間為14個月，1年和2年的局部控制率分別為86%和69%。1年和2年的無遠處轉移率分別為68%和27%。1年和2年的總生存率分別為61%和31%。沒有患者出現超過3級的急性或晚期毒性反應；僅1例患者出現2級疲勞。

最近，筑波大學比較了LAPC患者接受常規(guī)分割和劑量爬坡的大分割PBT方案的晚期結果及治療耐受性。共有42例患者接受了被動散射質子治療和同步化療（吉西他濱38例，S-1（一種口服氟嘧啶）4例）。值得注意的是，76%的患者接受了誘導化療，而81%的患者接受了PBT后的輔助化療。此外，55%的患者在PBT過程中接受了同步熱療。25例患者采用常規(guī)分割方式，劑量范圍為50 GyE至60 GyE，單次劑量為1.8–2 Gy；而17例患者接受了劑量爬坡治療，總劑量為67.5 GyE/25次。盡管在此研究中使用了多種治療手段，但并未出現超過3級的胃腸道急性毒性（所有毒性均為血液學毒性），也沒有超過3級的晚期毒性。1年和2年的局部控制率分別為83%和79%，且更高劑量組呈現出更長時間的局部控制的趨勢（50 GyE組局部復發(fā)的中位時間為11個月，54–60 GyE組和67.5 GyE組則>36個月）。1年和2年的總生存率分別為78%和51%，且中位生存時間與劑量呈正相關：50 GyE組為13.1個月，54–60 GyE組為28.4個月，67.5 GyE組為42.5個月。該研究表明，盡管采用了多模式治療，但劑量爬坡的PBT仍可實現更高的局部控制率，并且毒性率較低。

韓國國家癌癥中心進一步評估了使用PBT進行超大分割劑量爬坡策略治療LAPC的情況，并報告了使用同步推量技術（SIB）進行PBT的療效和可行性。在81例患者中，18例（22.2%）患者接受了未聯(lián)合誘導化療和維持化療的PBT（組1），44例（54.3%）患者PBT后進行了維持化療（組2），19例（23.5%）患者在接受誘導化療后進行了PBT（組3）。第1、2、3組分別有72.2%、95.5%和89.5%的患者接受了同步化療。計劃靶區(qū)（PTV）包括PTV1，定義為內靶區(qū)（ITV）加上3至5 mm的邊界、同時排除胃腸道器官的5 mm擴展體積；以及PTV2，定義為ITV在所有方向上加上7至12 mm。PTV1接受的劑量為45至50 Gy/10次；而PTV2為30 Gy/10次。中位和1年的局部區(qū)域控制（LRC）分別為19.2個月和79.4%，其中組3顯示出LRC有所改善的趨勢，其次是組2和組1。中位總生存期為19.3個月，組3的中位總生存期也更長，其次是組2，然后是組1。盡管在這項研究中使用了每分割劑量爬坡，但沒有出現超過3級的急性或晚期毒性。該團隊所取得的生存和控制結果也與光子放療的研究結果類似。

除了上述單中心的經驗表明PBT在治療LAPC方面可以實現與光子放療相當的治療效果，并且毒性發(fā)生率更低之外，Chhabra等人最近還發(fā)表了PCG前瞻登記研究中的多中心研究結果和毒性報告。在2013年至2020年間，共有19位主要為T3-T4期（68.4%）的LAPC患者先后接受了根治性PBT治療?；颊叩牟±眍愋桶ㄏ侔╪=17）、神經內分泌腫瘤（n=1）或囊腺瘤（n=1）。根治性PBT的中位劑量為54 Gy（四分位間距：50.5-59.4）。在腺癌患者中，有76.4%在接受根治性PBT之前接受了誘導化療，82%的患者接受了同步化療，主要使用的是希羅達（Xeloda）。隨訪時間為10.0個月時，中位總生存期和1年總生存率分別為13.0個月和50.8%。1年局部區(qū)域無復發(fā)生存率和無遠處轉移生存率分別為81.3%和58.0%。毒性反應較輕，主要與厭食（21%為2級）或疲勞（21%為2級）有關，沒有患者出現超過3級的急性或晚期毒性反應。

上述研究表明，PBT在LAPC中可以實現與光子放療相當的控制率，但毒性更低。鑒于劑量爬坡策略有可能改善LAPC的治療結果，建議利用這種有利的治療比開展更多的臨床試驗。

臨床依據

胰腺癌在根治性或輔助性放療后的局部復發(fā)較為常見。在RTOG 9704研究中，接受手術和輔助性放化療的患者中，有28%出現了不伴有遠處轉移的局部復發(fā)。因此，再程放療可以被視為一種挽救性治療選擇。PBT可能特別適合于在復發(fā)情況下進行更安全的再放療和劑量爬坡，因為它能夠減少之前可能已經接受過顯著劑量的鄰近正常組織的劑量。然而，迄今為止，關于胰腺癌再程放療的數據仍然有限。

在一項單中心的研究報告中，賓夕法尼亞大學的研究人員報告了他們在一項前瞻性研究中，對15例僅有局部復發(fā)的胰腺癌患者使用PBT的經驗。除了1例患者外，所有患者的復發(fā)都直接發(fā)生在之前的放療區(qū)域，復發(fā)最常見于手術部位和相關區(qū)域。中位隨訪時間為15.7個月，距前一療程的中位時間為26.7個月。在之前接受的中位放療劑量為50.4 Gy的情況下，PBT再放療的中位劑量為59.4 GyRBE，其中大多數患者（67%）同時接受了化療。1年的局部區(qū)域內控制率、局部區(qū)域無進展生存率、無遠處轉移生存率和總生存率分別為87%、72%、64%和67%。那些最初在再程放療前報告有疼痛的患者中，幾乎所有人（86%）都報告說他們的疼痛得到了緩解。3級及以上嚴重急性毒性的發(fā)生率為13%。值得注意的是，發(fā)生4級和5級不良事件的兩名患者之前都放置了支架。盡管這兩名患者的疾病進展也可能促成了這些不良事件，但在考慮在質子再程放療前放置支架時應格外小心，尤其是在存在金屬支架的情況下。盡管隨訪時間有限，但這些數據表明，在孤立的局部復發(fā)胰腺癌的再程放療中，PBT是值得考慮的，因為其局部控制率令人鼓舞，還能夠緩解癥狀，且急性毒性可接受。盡管這些患者中的許多人可能生存期有限，但關于PBT再程放療的晚期毒性的數據仍有意義，因為仍可觀察到長期生存（在本研究中長達36個月）。

下一期，我們將分享更多關于胰腺癌質子治療定位、治療計劃的內容，敬請期待。（質子中國 編譯報道）

參考文獻：Chhabra AM, Amos RA, Simone CB 2nd, et al. Proton Beam Therapy for Pancreatic Tumors: A Consensus Statement from the Particle Therapy Cooperative Group Gastrointestinal Subcommittee. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2025 May 1;122(1):19-30. 

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