以中藥為原料，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)處方將其制成適宜的中藥制劑，為保證中藥質(zhì)量而對(duì)制劑各種檢查項(xiàng)目、指標(biāo)、限度、范圍等所做的規(guī)定，形成了中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。但是，研發(fā)藥物過程中常常面臨變更后的產(chǎn)品是否與變更前產(chǎn)品具有相同療效和安全性這樣的問題，為此必須采用相關(guān)方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，即進(jìn)行生物等效性研究。所謂生物等效性（bioequivalence，BE）是指同一種藥物的不同制劑在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同的劑量，反映其吸收速度和程度的主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)，沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異^[1]。

對(duì)于化學(xué)藥物制劑來說，藥物有效成分基本為單體，制備工藝過程嚴(yán)格按照《中國藥典》規(guī)定進(jìn)行，質(zhì)量較易控制，生物等效性研究體系也較為完善和成熟。然而隨著中藥新劑型的不斷發(fā)展及中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程，如何對(duì)中藥制劑產(chǎn)品進(jìn)行生物等效性研究是中藥制劑質(zhì)量控制的重點(diǎn)。同種中藥制劑，由不同生產(chǎn)廠家生產(chǎn)，所選原材料來自不同的產(chǎn)地，生產(chǎn)工藝也不盡相同，導(dǎo)致生產(chǎn)出的中藥制劑質(zhì)量存在差異，因此為了確保中藥制劑產(chǎn)品療效和安全性，需對(duì)不同廠家生產(chǎn)的同種制劑產(chǎn)品進(jìn)行生物等效性研究。同一中藥復(fù)方的不同制劑只有生物等效，它們?cè)谂R床上才具有相同療效和安全性，才可以相互替代使用，因此生物等效性研究在藥品研發(fā)與評(píng)價(jià)過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，是判斷所研發(fā)產(chǎn)品是否可替代已上市藥品的依據(jù)。

1  藥物生物等效性研究

通常意義的生物等效性研究普遍采用生物利用度方法，其研究反映了藥物制劑的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，能夠?yàn)榕R床療效提供直接證明。目前實(shí)際要求進(jìn)行生物等效性研究的藥物主要有2種：①改變劑型的產(chǎn)品；②改變處方與工藝的產(chǎn)品。例如，新藥開發(fā)過程中，擬上市藥品在劑型和生產(chǎn)工藝上，都有可能與臨床試驗(yàn)用藥有所差異，這種差異可能源于生產(chǎn)廠家在大批量生產(chǎn)的過程中，相應(yīng)地修改了藥物劑型和生產(chǎn)工藝；或是新藥產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市后，生產(chǎn)廠家對(duì)其生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、藥物劑型、原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、原料藥來源、原料藥的生產(chǎn)方法等進(jìn)行相應(yīng)地改進(jìn)，無論哪種修改，變更前產(chǎn)品必須與變更后產(chǎn)品生物等效，從而確保變更后產(chǎn)品臨床上具有一定的安全性和有效性^[2]。生物等效性研究思路見圖 1。

圖 1 生物等效性研究思路

Fig.1 Research ideas of bioequivalence

1.1  生物等效性的分類

從等效性的程度來看，生物等效性可分為平均生物等效性（average bioequivalence，ABE）、群體生物等效性（population bioequivalence，PBE）和個(gè)體生物等效性（individual bioequivalence，IBE）。

目前研究最多的是ABE，即人群使用T藥物與使用R藥物所得效應(yīng)平均值相同。ABE研究較多采用雙順序雙周期交叉試驗(yàn)，其缺點(diǎn)是只考慮了樣本平均參數(shù)，忽略了樣本個(gè)體間變異情況以及個(gè)體與藥物之間可能存在的相互作用，雖然保證平均效應(yīng)相同，但不一定保證效應(yīng)的變異度相同，即兩總體的均值相同，方差不一定相同。因此，PBE和IBE研究成為必要，研究前景廣闊。

PBE是指人群使用T藥物與使用R藥物所得效應(yīng)不僅平均值相同，而且方差相同，即兩總體的邊緣分布相同。IBE是指對(duì)每個(gè)個(gè)體而言，使用T藥物與使用R藥物所得效應(yīng)值接近，即總體平均值和個(gè)體內(nèi)方差相同。從應(yīng)用的角度來講，具有PBE的藥物具有處方可選擇性，而2個(gè)具有IBE的藥物具有用藥可交替性。顯然，如果個(gè)體等效，則群體等效；如果群體等效，則平均等效^[3]，反之不然，從等效的程度來講，IBE＞PBE＞ABE。研究IBE和PBE必須采用重復(fù)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)于樣本容量的確定以及使用何種方法進(jìn)行評(píng)價(jià)是目前研究的熱點(diǎn)，也是必須要突破和完善的。

1.2  試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法 

1.2.1 平行設(shè)計(jì)

在平行設(shè)計(jì)中，無需交叉給藥，個(gè)體間差異對(duì)試驗(yàn)影響較大，受試對(duì)象數(shù)至少是交叉設(shè)計(jì)的2倍，這無疑就增加了試驗(yàn)量。所以只要操作可行，建議盡量采用交叉設(shè)計(jì)進(jìn)行生物等效性研究。但是以下情況最好使用平行設(shè)計(jì)，如藥物的消除半衰期較長(zhǎng)，因?yàn)榻徊嬖O(shè)計(jì)中需要足夠長(zhǎng)的清洗期，這樣研究時(shí)間就會(huì)拖長(zhǎng)，增加了試驗(yàn)質(zhì)量控制的難度和個(gè)體失訪的機(jī)會(huì)，因而難以實(shí)施交叉設(shè)計(jì)方法；高變異度的藥物，個(gè)體內(nèi)的變異比個(gè)體間的變異大；增加受試者數(shù)量的費(fèi)用比增加另一個(gè)給藥階段要小，且更容易實(shí)行；不能頻繁地對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行血液采樣等^[4]。

1.2.2  交叉設(shè)計(jì)

交叉設(shè)計(jì)一般采用的都是2（順序）×2（時(shí)期）交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。由于多數(shù)藥物在不同個(gè)體間的清除率不同，個(gè)體間的變異系數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)，所以通常采用2×2單劑量交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，這樣可以減弱試驗(yàn)周期對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，從而確保試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。在該設(shè)計(jì)中，受試對(duì)象被隨機(jī)分為2組：第1組在第1時(shí)期接受A處理，第2時(shí)期接受B處理；第2組相反，即第1時(shí)期接受B處理，第2時(shí)期接受A處理。2種處理之間的清洗期要足夠長(zhǎng)，根據(jù)試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，時(shí)間以藥物活性成分的5個(gè)以上的消除半衰期長(zhǎng)度較為適宜。

2×2單劑量交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)有很多優(yōu)點(diǎn)，首先是樣本容量少，效率高，有較高的精密度；其次可以減少個(gè)體差異造成的影響及次序的影響，將處理間的差異從試驗(yàn)中分離出來。

1.2.3  重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)又稱為多交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括3時(shí)期的重復(fù)交叉設(shè)計(jì)和4時(shí)期的重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，該設(shè)計(jì)同時(shí)適用于ABE、PBE和IBE的研究，優(yōu)點(diǎn)是處理順序較多，一次性可以研究多種藥物的生物等效性。但是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)因要多組間比較，處理過程比較繁瑣，劉玉秀等^[5]介紹了一種適合于多交叉設(shè)計(jì)的可信區(qū)間方法；Knorr等^[6]采用開放、隨機(jī)的單劑量3周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究孟魯司特口服顆粒制劑和咀嚼片劑在健康人體空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)的生物等效性，通過比較藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，證明二者具有生物等效性，且耐受性良好。

2  中藥制劑的等效性研究

以化學(xué)成分的量為指標(biāo)的藥學(xué)等效性、以藥理效應(yīng)為指標(biāo)的藥效學(xué)等效性及以生物利用度相關(guān)參數(shù)為指標(biāo)的生物等效性研究共同組成了藥物的等效性研究，因而要從不同角度來考察受試制劑與參比制劑之間的可替代性^[7]。

2.1  藥學(xué)等效性研究

束云^[8]比較了復(fù)方丹參片和復(fù)方丹參滴丸中丹參素、原兒茶醛、丹酚酸B、隱丹參酮、丹參酮Ⅱ_A、三七皂苷R₁、人參皂苷Rg₁和人參皂苷Rb₁這8種有效成分的量，差異較大，病患每次服藥量中有效成分?jǐn)z入量也不同，因而2種制劑在臨床藥物治療效果也存在差異，不存在藥學(xué)等效性。為了更加深入地比較二者療效，還需進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究及臨床療效研究。

2.2  藥理藥效學(xué)等效性研究

束云^[8]又對(duì)復(fù)方丹參片和復(fù)方丹參滴丸進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，二者均有抗FeCl₃引起的血管內(nèi)皮損傷、減輕繼發(fā)的血小板活化和凝血系統(tǒng)激活、促進(jìn)機(jī)體溶栓等作用，從而提高機(jī)體抗FeCl₃致動(dòng)脈血栓的能力，在同等生藥劑量方面，二者藥物作用無明顯差異，存在藥效學(xué)等效。但是，若按臨床用量的同等倍數(shù)劑量進(jìn)行比較，復(fù)方丹參片在部分指標(biāo)上優(yōu)于復(fù)方丹參滴九，因此還需進(jìn)行更多臨床研究來確切評(píng)價(jià)二者療效。

孫蘭等^[9]用NIH小鼠對(duì)以中藥配方顆粒和中藥飲片制備的小柴胡湯進(jìn)行動(dòng)物藥效對(duì)比實(shí)驗(yàn)，表明二者均對(duì)小鼠硫代乙酰胺性肝損傷有保護(hù)作用；對(duì)化學(xué)法所致小鼠的扭體反應(yīng)有抑制作用；對(duì)醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加有一定的抑制作用，但是中藥配方顆粒對(duì)肝損傷的保護(hù)作用似優(yōu)于中藥飲片，二者不等效；對(duì)鎮(zhèn)痛作用和對(duì)小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的抑制作用差異不顯著，二者具有等效性。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果為小柴胡湯中藥配方顆粒的臨床應(yīng)用提供了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)參考。

2.3  臨床藥效學(xué)等效性研究

霍巨等^[10]采用隨機(jī)平行對(duì)照方法比較龍珠軟膏神闕貼敷與肛門納入這2種不同給藥方式治療Ⅱ度內(nèi)痔的等效性，通過觀察臨床癥狀、痔核和不良反應(yīng)，連續(xù)治療1個(gè)療程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這2種給藥方式的總有效率和痊愈率無明顯差異，二者均能達(dá)到有效治療效果，具有臨床等效性，肛門納入直腸給藥效果更迅速，而神闕貼敷經(jīng)臍治療簡(jiǎn)單方便。魏蘭福等^[11]采用多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的方法，分別予以良附丸中藥配方顆粒、良附丸飲片湯劑、安慰劑治療7 d，觀察病人治療前后臨床癥狀、生命體征及三大常規(guī)、肝腎功能，結(jié)果表明良附丸免煎配方顆粒對(duì)胃脘痛具有療效，與傳統(tǒng)中藥飲片湯劑療效相當(dāng)，二者存在臨床等效性，并且安全無不良反應(yīng)。

通過一系列臨床治療指標(biāo)對(duì)2種制劑進(jìn)行臨床藥效比較來證明二者是否存在臨床等效性，提示二者是否可以替代，有利于中藥更多新型制劑的開發(fā)研究，但是目前看來，一般臨床研究樣本容量較小，不具備嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)進(jìn)行更多相關(guān)臨床研究，樣品容量大小的估算也要參考各種因素。

3  中藥制劑的生物等效性研究現(xiàn)狀

中藥制劑的生物等效性研究是指在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，通過多角度、多層次、多途徑和多指標(biāo)的考察，整體和綜合評(píng)價(jià)中藥的等量性和等效性的研究，指導(dǎo)臨床安全、有效、合理地應(yīng)用中藥。中藥制劑生物等效性研究中的體內(nèi)過程研究難度較大，目前方法主要有2類^[12]：化學(xué)測(cè)定法和生物測(cè)定法，前者包括血藥、尿藥測(cè)定，用于活性成分明確且可用定量分析方法測(cè)定其體液藥物濃度的制劑；后者包括藥物累積法、藥理（毒理）效應(yīng)法，用于活性成分明確但缺乏靈敏的體液藥物濃度測(cè)定方法或活性成分不明確的制劑。李學(xué)林等^[13]提出廣義的中藥制劑等效性研究至少應(yīng)該包括4個(gè)層次的研究：化學(xué)等量性研究、生物等效性研究、藥理等效性研究、臨床等效性研究，須采用多層次多指標(biāo)相結(jié)合的方式，互為補(bǔ)充，綜合評(píng)價(jià)。目前已進(jìn)行生物等效性研究的中藥制劑見表 1。

表 1 現(xiàn)有中藥制劑的生物等效性研究 

Table 1 Bioequivalence studies of existing CMM preparation

3.1  選取單一成分進(jìn)行生物等效性研究

過去幾十年里，借鑒化學(xué)藥的生物等效性研究方法是最原始的中藥制劑生物等效性研究方法之一。陳麗等^[28]選取蘆丁為單一指標(biāo)成分，以柿葉黃酮普通片為參比制劑，通過HPLC法測(cè)定兔血漿中蘆丁的濃度來進(jìn)行柿葉黃酮緩釋片兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及其生物等效性研究，結(jié)果表明緩釋片與普通片生物不等效，前者在兔體內(nèi)表現(xiàn)出較好的緩釋特性，生物利用度明顯高于普通片；張軍等^[29]選取消糖靈分散片中格列本脲為指標(biāo)成分，建立人血漿中格列本脲的LC-MS-MS聯(lián)用測(cè)定法，以市售格列本脲片為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑進(jìn)行消糖靈分散片生物等效性研究，結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)制劑與參比制劑的C_max、AUC_0～36等效。因此可以看出，采用生物利用度方法研究單體成分藥動(dòng)學(xué)參數(shù)這一思路在中藥現(xiàn)代化的發(fā)展進(jìn)程中起了不可替代的重要作用，很大程度上推動(dòng)中藥在各方面的發(fā)展。但是，中藥始終與化學(xué)藥有較大差異，中藥成分復(fù)雜，單一成分的等效性研究并不能代表中藥本身，不能體現(xiàn)中藥整體性發(fā)揮療效的特點(diǎn)。

3.2  生物等效性研究代表性有效成分選取

選取復(fù)方中發(fā)揮治療效果的幾種有效成分，同時(shí)通過測(cè)定其在體液（一般是血漿）中的濃度來計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，從而來反映2種制劑是否生物等效。王長(zhǎng)虹等^[27]選取銀杏內(nèi)酯A（GA）、銀杏內(nèi)酯B（GB）、銀杏內(nèi)酯C（GC）及白果內(nèi)酯（BB）4種有效成分為考察指標(biāo)，建立了測(cè)定血漿中GA、GB、GC及BB濃度的HPLC-MS方法，比較銀杏葉滴丸劑與片劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。這種研究方法在原有選取單一成分的基礎(chǔ)上擴(kuò)大了檢測(cè)指標(biāo)范圍，為中藥制劑生物等效性研究提供了一種很好的思路，但是檢測(cè)的僅是各個(gè)單體成分的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，各個(gè)單體成分之間并沒有體現(xiàn)中藥組分與組分之間以及中藥復(fù)方單味藥與單味藥之間的配伍關(guān)系，不能全面準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)中藥制劑產(chǎn)品生物等效性，因此該種方法有待進(jìn)一步加強(qiáng)研究。

3.3  采用多角度相結(jié)合的方法進(jìn)行生物等效性研究

近年來中藥指紋圖譜技術(shù)的逐漸成熟以及HPLC、GC、色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS、GC-MS、LC-MS-MS、GC-MS-MS）等色譜方法的迅速發(fā)展，及免疫法和微生物學(xué)方法的應(yīng)用，都在一定程度上為中藥制劑等效性研究提供了極大的方便。張麗杰等^[30]提出將中藥譜效關(guān)系研究定為繼中藥指紋圖譜之后更深入一層的科學(xué)研究方向，將中藥指紋圖譜中的化學(xué)成分與藥效結(jié)合起來，制定反映產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的控制標(biāo)準(zhǔn)而進(jìn)行的研究，即中藥譜效學(xué)，這對(duì)確立中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)具有重要意義，也提示可將化學(xué)成分結(jié)合藥效應(yīng)用于中藥制劑生物等效性研究中。

3.3.1  化學(xué)成分與藥效相結(jié)合

史萬忠等^[31]通過比較指標(biāo)成分及主要藥效的方法，研究了養(yǎng)血軟堅(jiān)方不同提取方法的優(yōu)劣，通過測(cè)定和比較化學(xué)指標(biāo)成分量，確定最佳提取工藝來確保該中藥復(fù)方發(fā)揮最大藥效是很必要的，因此與藥效相關(guān)的化學(xué)成分是值得繼續(xù)研究的。孟憲生^[32]對(duì)復(fù)方葛根芩連湯不同提取方法進(jìn)行生物等效性比較，研究3種提取方法對(duì)葛根芩連湯藥效的影響，該實(shí)驗(yàn)將君藥葛根中反映藥效的葛根素這一化學(xué)指標(biāo)成分與藥效相結(jié)合進(jìn)行生物等效性研究，以AUC、C_max、t_max為指標(biāo)進(jìn)行分析比較，無論哪種均不完全等效，綜合之后選擇復(fù)方仿生法作為提取方法。

3.3.2  化學(xué)成分、藥理作用與臨床療效相結(jié)合

許家騮等^[21]通過多項(xiàng)藥理學(xué)指標(biāo)的考察，研究補(bǔ)中益氣精制顆粒與同劑量的湯劑、丸劑的生物等效性，發(fā)現(xiàn)無明顯差異，并進(jìn)行了三者的臨床觀察^[33]，結(jié)果顯示顆粒劑和湯劑療效較佳，丸劑較差；測(cè)定3種劑型中黃芪甲苷的量，結(jié)果顯示顆粒劑中量最高，湯劑次之，丸劑最低，臨床療效恰好與此相對(duì)應(yīng)。該實(shí)驗(yàn)從藥理作用、臨床療效和化學(xué)成分組成3個(gè)角度進(jìn)行研究，以多角度相結(jié)合的思路進(jìn)行中藥制劑生物等效性研究是值得借鑒的。

4  通過生物評(píng)價(jià)實(shí)現(xiàn)中藥制劑生物等效性研究

美國食品與藥品管理局（FDA）早已認(rèn)識(shí)到了植物藥的特殊性。由于植物藥的藥效成分不清晰，現(xiàn)有的分析檢測(cè)技術(shù)達(dá)不到其藥動(dòng)學(xué)（包括生物利用度）研究要求，可通過生物效價(jià)檢測(cè)方法進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究^[34]，從而實(shí)現(xiàn)藥效穩(wěn)定一致。所謂生物效價(jià)檢測(cè)，就是以藥理為基礎(chǔ)，生物統(tǒng)計(jì)為工具，運(yùn)用特定的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，利用生物體在一定條件下所產(chǎn)生的特定反應(yīng)（可測(cè)定、量化生理指標(biāo)或生物學(xué)特性的變化），來測(cè)定藥物生物活性（藥效、活力或毒力）的一種定量的方法，主要提供了與臨床療效一致的藥品生物活性信息^[35]。

4.1  生物效價(jià)檢測(cè)在中藥中的應(yīng)用

中藥是一個(gè)復(fù)雜的生物體系，中藥的質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)一直以來都是中藥新藥研發(fā)的難點(diǎn)。生物效價(jià)分析方法為中藥質(zhì)量控制提供了一種新的研究思路，在一定程度上吻合中藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)。目前建立中藥生物效價(jià)評(píng)價(jià)方法已有較多報(bào)道^[36]，宋雨澤等^[37]建立以拮抗纖維蛋白原作為生物效價(jià)的評(píng)價(jià)方法，得出熟大黃（酒蒸）的活血化瘀功效高于生大黃和大黃炭；陳廣云等^[38]建立三棱抗凝效價(jià)的檢測(cè)方法，對(duì)不同產(chǎn)地藥材的活血化瘀效應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并通過三棱抗凝效價(jià)與阿魏酸、總黃酮量之間的相關(guān)性分析，探究其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，得到三棱抗凝效價(jià)與上述二者的量無顯著性相關(guān)，需尋求相關(guān)性更高的活性成分來建立更加完備的三棱品質(zhì)評(píng)價(jià)體系。

4.2  基于生物熱活力表達(dá)的生物效價(jià)檢測(cè)

肖小河等^[39]從物質(zhì)內(nèi)涵、生產(chǎn)工藝對(duì)物質(zhì)內(nèi)涵的影響效應(yīng)、內(nèi)在質(zhì)量控制模式和方法及原料、半成品和成品生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)聯(lián)管理4個(gè)方面進(jìn)行分析，將生物熱動(dòng)力學(xué)方法作為一種有用的生物效價(jià)檢測(cè)手段應(yīng)用于中藥藥效、品質(zhì)等評(píng)價(jià)^[40]。趙艷玲等^[41]發(fā)現(xiàn)板藍(lán)根中有機(jī)酸、多糖的量與品質(zhì)有一定的相關(guān)性，采用基于生物熱活性表達(dá)建立的板藍(lán)根品質(zhì)評(píng)價(jià)模型提示板藍(lán)根的品質(zhì)優(yōu)劣是抗菌、抗病毒和免疫促進(jìn)3方面的生物活性的綜合表現(xiàn)。

4.3  生物效價(jià)檢測(cè)促進(jìn)中藥制劑等效性研究

中藥成分復(fù)雜，很難找到具有代表性的有效組分作為指標(biāo)成分，張海珠等^[42]在生物效價(jià)的基礎(chǔ)上提出以“效應(yīng)當(dāng)量”來評(píng)控中藥質(zhì)量，只有保證了“效應(yīng)當(dāng)量一致性”，即有效物質(zhì)發(fā)揮生物效應(yīng)總量的等效性，才能最大限度地保證中藥質(zhì)量，指導(dǎo)臨床用藥。同樣，對(duì)于中藥制劑來說，個(gè)別成分的等效性研究不能體現(xiàn)其整體作用；另外，藥物在體內(nèi)吸收代謝過程復(fù)雜，使“組合成分”研究也會(huì)有困難，因此通過多組分結(jié)構(gòu)的研究來控制中藥質(zhì)量會(huì)有很大的挑戰(zhàn)。而生物評(píng)價(jià)的本質(zhì)核心就是能夠針對(duì)中藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，所以可以通過藥效等同、關(guān)聯(lián)功效的生物評(píng)價(jià)方法來實(shí)現(xiàn)中藥生物等效性研究。

5  基于“組分結(jié)構(gòu)”理論的中藥制劑生物等效性研究思路

近年來，國際市場(chǎng)對(duì)中藥給予越來越濃厚的興趣，但市場(chǎng)上中藥制劑的質(zhì)量良莠不齊，同種制劑療效差異也很大。中藥的一大特色是多組分，大多數(shù)單一組分又多含有多個(gè)成分，復(fù)雜性和整體性是研究中藥復(fù)方的兩大難點(diǎn)。筆者課題組提出“組分結(jié)構(gòu)理論”^[43]，認(rèn)為中藥物質(zhì)基礎(chǔ)是多成分構(gòu)成的，而且多種成分并不是簡(jiǎn)單的堆積，而是一個(gè)有序的整體，單體成分是其最基本的單位，相似的單體成分按照一定的比例構(gòu)成組分，不同的組分又按照一定的比例構(gòu)成中藥的整體，即“三個(gè)層次多維結(jié)構(gòu)”。中藥制劑發(fā)揮療效強(qiáng)調(diào)的是其整體的協(xié)同作用，其中既包括有效組分，也包括功能組分（功能組分是對(duì)有效組分具有增溶或/和促進(jìn)吸收等輔助功能的成分/組分）。當(dāng)前中藥制劑的生物等效性研究較為模糊，筆者認(rèn)為，僅用指標(biāo)性成分考察中藥制劑的療效是不合理的，中藥制劑的生物等效性研究必須是宏觀到微觀整體系統(tǒng)的研究，從組分層面到“組分構(gòu)成”層面，結(jié)合量與療效關(guān)系的考察及“組分構(gòu)成”合理配比的微觀概念，深入控制中藥制劑的質(zhì)量。

本課題組以丹參滴注液為例，說明如何構(gòu)建基于“組分結(jié)構(gòu)”理論的中藥制劑生物等效性研究。丹參滴注液是臨床常用的一種以丹參提取物為原料的藥物，臨床常用于冠心病胸悶、心絞痛等，其發(fā)揮功效的物質(zhì)基礎(chǔ)由酚酸組分和多糖組分共同構(gòu)成，協(xié)同發(fā)揮整體性防病治病作用。本課題組基于組分結(jié)構(gòu)理論，基本清晰闡明了酚酸組分內(nèi)10個(gè)成分的組成結(jié)構(gòu)及多糖組分9個(gè)糖類化合物組成，這些成分所占的量比例穩(wěn)定，存在一定組成結(jié)構(gòu)特征，組分內(nèi)成分之間也存在一定的組成結(jié)構(gòu)比。其次對(duì)丹參滴注液的劑型特征進(jìn)行控制，如pH要求、滲透壓、劑型輔料本身及輔料引入的雜質(zhì)等。本課題組采取pH穩(wěn)定技術(shù)，有效降低了澄明度不合格率，保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，然后對(duì)制劑過程進(jìn)行動(dòng)態(tài)質(zhì)量控制。本課題組對(duì)丹參藥材、精制液、成品以多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行了定量測(cè)定，跟蹤監(jiān)測(cè)了主要指標(biāo)性成分的量變化，采取可行措施，保證了最終產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。該理論有利于中藥制劑產(chǎn)品安全性和有效性物質(zhì)基礎(chǔ)的質(zhì)量控制，胡紹英等^[44]指出不同廠家生產(chǎn)出的丹參注射液質(zhì)量存在顯著差異，因此為了控制丹參注射液的質(zhì)量和療效，結(jié)合“組分結(jié)構(gòu)”理論，從原藥材、制劑工藝過程、輔料等方面對(duì)丹參注射液進(jìn)行全過程、動(dòng)態(tài)的質(zhì)量控制，提出丹參注射液多維結(jié)構(gòu)全過程動(dòng)態(tài)質(zhì)量控制技術(shù)體系，從而得到質(zhì)量穩(wěn)定、安全的產(chǎn)品。

本課題組提出將結(jié)合“組分結(jié)構(gòu)”理論研究中藥制劑的生物等效性，首先要對(duì)中藥制劑的質(zhì)量進(jìn)行控制，采用多層次、多途徑、多維結(jié)構(gòu)相結(jié)合，基于組分結(jié)構(gòu)-藥理-藥效研究模型，優(yōu)化組分間及組分內(nèi)的最佳配比結(jié)構(gòu)，結(jié)合藥效，構(gòu)成“質(zhì)-效”的空間層次效應(yīng)，多角度、多方面地對(duì)中藥制劑的質(zhì)量進(jìn)行分析、整理和控制，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行生物等效性研究，當(dāng)然，找出一條適合中藥的生物等效性研究模式還需更加深入思考和努力。

6  結(jié)語

由于中藥本身的特殊性，很難找到具有代表性的有效組分作為指標(biāo)成分，如何建立更為合適的中藥制劑生物等效性研究體系一直是中藥科研人員研究的難點(diǎn)。基于中藥作用的多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的“組分結(jié)構(gòu)理論”是從宏觀到微觀整體把握中藥組分，中藥制劑是中藥現(xiàn)代化的主要形式，是今后中藥研究的重點(diǎn)，而中藥制劑生物等效性研究體系的發(fā)展對(duì)于中藥制劑新劑型的發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新必不可少，因此加強(qiáng)中藥制劑生物等效性研究迫在眉睫，還需眾多中藥人的不懈努力。

參考文獻(xiàn)（略）

此文摘自：張多多, 韓秀娟, 侯雪峰, 汪剛, 顧俊菲, 宋捷, 封亮, 賈曉斌 . 生物等效性研究方法及其在中藥制劑產(chǎn)品中的應(yīng)用[J]. 中草藥, 2016, 47(20): 3712-3719