檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)

因?yàn)閷I(yè)所以權(quán)威

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楊瑞鈞，張阿芫，賈佩琦

天津太山腫瘤醫(yī)院（天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院）檢驗(yàn)學(xué)部

肝素是現(xiàn)在臨床上常用的抗凝藥物，由于首先從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，平均分子量為15KD。它也存在于肺、血管壁、腸黏膜等組織中，是動物體內(nèi)一種天然抗凝血物質(zhì)。天然存在于肥大細(xì)胞。作為一種抗凝劑，是由二種多糖交替連接而成的多聚體，在體內(nèi)外都有抗凝血作用。臨床上主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手術(shù)、心臟導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)、血液透析等。隨著藥理學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，肝素的應(yīng)用不斷擴(kuò)大。由肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥越來越常見，應(yīng)引起臨床足夠的重視。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）是一種嚴(yán)重的、由抗體介導(dǎo)的肝素不良反應(yīng)，表現(xiàn)為在患者應(yīng)用一段肝素時間內(nèi)發(fā)生血小板顯著減少和（或）合并嚴(yán)重的靜、動脈血栓形成，因此及時識別HIT對于臨床進(jìn)行有效干預(yù)，避免不良臨床結(jié)局有重要意義。

目前認(rèn)為，肝素刺激血小板活化，導(dǎo)致血小板內(nèi)容物α顆粒和血小板第四因子（PF4）的持續(xù)釋放是HIT的病理基礎(chǔ)。PF4通常存在于血小板α顆粒內(nèi)，在活化的血小板顆粒時釋放入血，并與肝素結(jié)合形成PF4-肝素（PF4-H）復(fù)合物使肝素失去活性。肝素和PF4本身均不具有抗原活性，但二者形成復(fù)合物后發(fā)生構(gòu)象改變，PF4結(jié)構(gòu)變得松散并暴露出多個抗原表位。血液循環(huán)中的免疫細(xì)胞吞噬PF4-H復(fù)合物并產(chǎn)生抗體，進(jìn)而形成穩(wěn)定的大分子抗原抗體復(fù)合物IgG-PF4-H復(fù)合物。IgG-PF4-H復(fù)合物與血小板表面特異的IgG受體上，使得血小板進(jìn)一步活化，導(dǎo)致黏附聚集過程增強(qiáng)，最終形成微小的白色血栓，并使血小板消耗性減少。

根據(jù)病理機(jī)制和臨床表現(xiàn)，HIT分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型較為常見，發(fā)生率為10%~20%，多見于肝素應(yīng)用后第1~4天，血小板計數(shù)輕度減少，通常不會引發(fā)嚴(yán)重出血或血栓等臨床后果，此類型患者明確診斷后可繼續(xù)使用肝素。Ⅱ型發(fā)病率較低（<>

對HIT的診斷，目前的共識是首先使用驗(yàn)前概率評分（4Ts評分）對患者進(jìn)行危險度分層。4Ts評分是由血小板減少特征、血小板減少時間、血栓形成以及是否存在其他導(dǎo)致血小板減少原因等四個要素構(gòu)成，可將疑似患者分為低度（0~3分）、中度（4~5分）、高度（6~8分）臨床可能性。循證研究顯示，4Ts評分對低度可能性患者有極佳的陰性預(yù)期值，可實(shí)現(xiàn)對HIT的排除診斷。但需注意，雖然4Ts評分能有效識別低?；颊?，為臨床治療提供初步依據(jù)，但由于診斷特異性不足，因此單純依賴4Ts評分非常容易造成過度診斷和過度治療。

具有高度靈敏性和特異性，是目前公認(rèn)的參考標(biāo)準(zhǔn)。

與SRA相近的靈敏性和特異性，缺點(diǎn)是檢測過程復(fù)雜、成本高、耗時長，且結(jié)果判讀依賴檢測人員主觀，使結(jié)果可靠性降低。

敏感性較SRA和HIPA低，但具有樣本量少、試驗(yàn)步驟簡單快速的優(yōu)點(diǎn)，并且高劑量的肝素對試驗(yàn)造成的變異度小。

目前唯一能夠檢測結(jié)合于血小板表面HIT抗體的試驗(yàn)方法，但單獨(dú)使用該試驗(yàn)并不能確診HIT，需要聯(lián)合臨床表現(xiàn)和4Ts評分才能有效診斷。

用于測定抗PF4-H抗體，以及肝素依賴的血小板活化或肝素依賴的血小板微顆粒形成。此外，還可通過測定陰離子磷脂和P-選擇素判斷HIT的臨床可能性，并評估HIT患者血栓栓塞發(fā)生的風(fēng)險。

ELISA法，利用高靈敏度的抗原測定HIT抗體，可在普通實(shí)驗(yàn)室開展，檢測結(jié)果為陰性時，可基本排除患者發(fā)生HIT的風(fēng)險。凝膠微粒免疫法（PGIA），檢測速度快，但敏感性和特異性較低。免疫比濁法，敏感性高，特異性中度，可作為有效的排除診斷試驗(yàn)。測流免疫分析（LFI），檢測周期短，可進(jìn)行POCT測定，可為臨床決策提供實(shí)時依據(jù)，但陽性預(yù)測性能一般。

患者接受肝素治療時，不同HIT危險程度決定了血小板計數(shù)監(jiān)測的頻率。對于接受肝素治療的患者或者此前2周內(nèi)已經(jīng)接受了肝素治療的患者，當(dāng)其血小板數(shù)量降低至基數(shù)值的50%或更低時疑似HIT患者，應(yīng)考慮進(jìn)行HIT抗體檢測。

臨床發(fā)生HIT時，伴隨著出血和血栓的高風(fēng)險，及時的發(fā)現(xiàn)糾正對于治療有著重要意義。那么對于HIT風(fēng)險的有效判斷，應(yīng)是建立在4Ts評分、檢測方法、檢測結(jié)果及肝素使用情況的基礎(chǔ)上綜合評價。4Ts評分及現(xiàn)有檢測項目的敏感性雖高，但是特異性不高，易造成過度診療。而且現(xiàn)在臨床一線使用肝素抗凝治療時，往往憑借臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行用藥，對于HIT的認(rèn)知不足，往往也會造成不良的臨床結(jié)局。那么實(shí)驗(yàn)室在推廣相關(guān)檢驗(yàn)項目時應(yīng)做好宣貫和溝通，讓臨床使用肝素時保持謹(jǐn)慎的態(tài)度，避免HIT的漏診，也避免對于HIT低風(fēng)險的患者過度診療。

參考文獻(xiàn)：

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[2]門劍龍.凝血紊亂.天津：天津科技翻譯出版公司.2009