病史簡(jiǎn)介

患者，男，49歲，因眼眶腫脹10年，視力下降1年入院。

患者10年前漸感雙側(cè)眶周肌肉及眼瞼腫大，左側(cè)為重，無(wú)觸痛，逐漸加重，經(jīng)檢查考慮為眶內(nèi)腫物。曾于外院行經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)，診斷結(jié)果為“炎性假瘤”。 1年來(lái)癥狀進(jìn)一步加重伴雙眼視物模糊，來(lái)我院就診。門診以“眶內(nèi)腫瘤待診”收住入院。

入院查體：雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，動(dòng)眼自主，雙眼視力輕度受損，雙眼眶腫脹，左眼較重，左側(cè)突眼。余顱神未見明顯異常。輔助檢查提示：免疫球蛋白G4：26.1g/L(0.03g/L~2.01g/)，免疫球蛋白G：31.22g/L(7.00g/L~16.00g/L)。甲狀腺功能均在正常范圍，風(fēng)濕免疫、血清腫瘤標(biāo)志物結(jié)果均為陰性。影像學(xué)提示：眼外肌增粗，眶下裂增大，病變累及翼腭窩，三叉神經(jīng)各分支明顯增粗（圖1A,B,C）。

圖1. A:左側(cè)眶下裂增大，病變累及翼腭窩（白剪頭），局部軟組織腫塊。B:左側(cè)眼外肌較右側(cè)稍增粗（下黑剪頭），左側(cè)視神經(jīng)增粗（上白剪頭）。C: 左側(cè)眶下神經(jīng)（下白剪頭）和額神經(jīng)（上白剪頭）明顯增粗，左側(cè)視神經(jīng)鞘增厚且強(qiáng)化（黑剪頭）。

診療經(jīng)過

根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及查體情況，初診考慮為甲狀腺相關(guān)性眼病，及炎性假瘤、腫瘤、免疫相關(guān)性疾病等可能。入院后完善相關(guān)化驗(yàn)及影像學(xué)檢查，排查甲狀腺相關(guān)性眼病，同時(shí)考慮到患者血清IgG4水平升高，影像學(xué)可見三叉神經(jīng)分支增粗明顯，符合IgG4相關(guān)性眼病臨床可疑診斷標(biāo)準(zhǔn)，但I(xiàn)gG4介導(dǎo)的黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤尚不能排除。為明確腫物性質(zhì)，需活檢病理診斷。科室討論，建議內(nèi)鏡輔助下經(jīng)鼻經(jīng)翼腭窩入路活檢。完善術(shù)前準(zhǔn)備，包括導(dǎo)航MRI等。在內(nèi)鏡下取翼腭窩腫物一小塊，活檢病理證實(shí)：小唾液腺組織，伴明顯淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維增生，免疫組化IgG4>10個(gè)/HPF，首先考慮IgG4相關(guān)性疾病(圖2)。

圖2. D:病理診斷：小唾液腺組織，伴明顯淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維增生。E:免疫組化：高倍鏡下漿細(xì)胞胞漿呈IgG4陽(yáng)性，>20個(gè)/HPF，首先考慮IgG4相關(guān)硬化性疾病。

術(shù)后患者恢復(fù)可，根據(jù)病理結(jié)果予甲潑尼龍40mg Bid治療。三月后復(fù)診，眼眶腫脹較前明顯減小，視力較前恢復(fù)，目前繼續(xù)隨診中。

討論

IgG4相關(guān)疾病(IgG4-Related Disease,IgG4-RD) 是一種以血清IgG4水平升高和IgG4 陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)多種器官和組織為特征，累及全身的纖維炎癥疾病，常見的受累器官包括胰腺、淚腺及腮腺、膽管、腎臟、肺部等 。但并非所有患者的血清IgG4水平都升高，約有30%到40%的患者的血清IgG4滴度正常，這也排除了該指標(biāo)作為診斷的標(biāo)準(zhǔn)或是用來(lái)衡量治療效果的指標(biāo)^[1]。對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不是很充分，直到2001年才被日本學(xué)者從一組自身免疫性胰腺炎的患者中認(rèn)識(shí)到^[2]。隨后的病例報(bào)道表明該疾病可表現(xiàn)于全身各器官中，包括眼的各個(gè)附屬器^[3]。IgG4-RD的病理共識(shí)直到2011年才確立。關(guān)于IgG4-RD的報(bào)道多來(lái)自亞洲，日本學(xué)者統(tǒng)計(jì)的IgG4-RD年發(fā)病率約為100000分之0.28~1.08^[4]。

IgG4相關(guān)性眼病（IgG4-related ophthalmic disease,IgG4-ROD）是IgG4-RD中的一特殊亞型，多發(fā)生于中老年，但兒童青年案例也可見報(bào)道，男女患病率接近1～1.3：1^[5,6]。由于缺乏對(duì)IgG4-ROD的認(rèn)識(shí)，IgG4-ROD常被誤診為眼眶炎性假瘤、甲狀腺性凸眼或被定義為特發(fā)性眼眶炎癥和反應(yīng)性淋巴樣增生。在一項(xiàng)回顧1014例眼眶淋巴組織增生疾病的研究中^[5]，發(fā)現(xiàn)404（39.8%）為黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤，219（21.4%）為IgG4相關(guān)的眼眶炎癥，44（4.3%）為IgG4+的黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。在另一項(xiàng)回顧研究中^[7]，發(fā)現(xiàn)原先被診斷為眼眶炎性假瘤和慢性淚腺炎的病例（n=38）中有15例與IgG4相關(guān)性疾病有關(guān)。 可見，在診治眼眶腫脹、眼眶相關(guān)的淋巴患者中，應(yīng)該想到IgG4-ROD的可能，這對(duì)減少誤診，改善患者預(yù)后，顯得尤為重要。

對(duì)于該病的發(fā)病機(jī)制仍尚未明確.有多個(gè)報(bào)道^[8-10]稱 IgG4-RD 的發(fā)病與機(jī)體的體液和細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，Th2細(xì)胞在此過程中發(fā)揮著重要作用。有報(bào)道稱部分患者在IgG4-RD進(jìn)展時(shí)有過敏、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多、血清IgE增高的病史^[11]。但是近年來(lái)對(duì)于免疫應(yīng)答極化、Th1和Th2通路認(rèn)識(shí)的提高，Mahajan等提出IgG4-RD可能是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病，而自身免疫抗體在該疾病的機(jī)制中并非處于關(guān)鍵位置^[9]。某些免疫因子如IL-5, IL-13, TGF-β，γ干擾素可通過激活成纖維細(xì)胞促進(jìn)纖維化炎癥的進(jìn)展。同時(shí)Treg細(xì)胞可能參與抑制該疾病免疫炎癥纖維^[9]。一些IgG4抗體可以對(duì)自身抗原存在交叉反應(yīng)，而這些抗原可以被提呈給自身免疫T細(xì)胞，但該模型尚未有證據(jù)直接證明^[9]。

IgG4-ROD常隱匿起病，表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)的突眼或眼瞼腫脹，并常以此為主訴就診。淚腺腫大是IgG4-ROD最常見的表現(xiàn)，可為為雙側(cè)或單側(cè)淚腺的腫大。這也是最早報(bào)道的IgG4-RD在胰腺外的位置之一，當(dāng)時(shí)該病被命名為Mikulicz病^[12]。

IgG4-ROD另一常見的表現(xiàn)是三叉神經(jīng)的一條或多條分支的增粗，最常見的是眶下神經(jīng)的增粗，其次是額神經(jīng)的增粗，且尚無(wú)患者因其腫大而出現(xiàn)感覺障礙^[3]。多項(xiàng)研究^[3,13]分析IgG4-ROD和非IgG4相關(guān)的眼眶腫脹的病例，發(fā)現(xiàn)眶下神經(jīng)的腫大是鑒別IgG4-ROD與非IgG4相關(guān)的眼眶腫脹的鑒別要點(diǎn)，在非IgG4組，均未發(fā)現(xiàn)眶下神經(jīng)的腫脹。眼外肌的病變多是伴隨于眶神經(jīng)病變^[3,6]，多為多塊眼外肌的受累，少數(shù)也可為單塊眼外肌的受累。其頻率依次為前直肌、上瞼提肌、外直肌、內(nèi)直肌、上斜肌^[6]。有報(bào)道稱眼外肌增大患者相較于非增大患者提示多器官累及的可能性更大^[14]。同時(shí)還可伴有視力的下降?？赡茉?yàn)榭粝律窠?jīng)增粗后在眶尖處壓迫視神經(jīng)、周圍腫塊壓迫視神經(jīng)等^[15,16]。

IgG4-ROD目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議，日本IgG4-ROD研究小組最新提倡的診斷標(biāo)準(zhǔn)^[17]為：

（1）影像學(xué)可見增大的淚腺，增粗的三叉神經(jīng)、眼外肌或是周圍組織的增生；

（2) 組織病理學(xué)的表現(xiàn)：明顯的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，生發(fā)中常可見到。IgG4+/IgG+>40%，每高倍鏡下IgG4+漿細(xì)胞大于50個(gè)；

（3）血清IgG4濃度高于135mg/dl。同時(shí)需要排除相似的疾病如（干燥綜合征、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、Wegener肉芽腫、甲狀腺相關(guān)性眼病、特發(fā)性眼眶炎癥、細(xì)菌及真菌引起的淚腺炎和眼眶蜂窩織炎和IgG4相關(guān)的黏膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤等）。

因此，組織病理學(xué)的檢查很有必要。這其中最重要的組織病理學(xué)特征是致密的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀的纖維化（膠狀的纖維化）和阻塞性靜脈炎^[18]。上述組織病理診斷標(biāo)準(zhǔn)為針對(duì)淚腺組織，對(duì)于IgG4-RD通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為每高倍鏡視野IgG4+漿細(xì)胞大于10個(gè)，本例為取翼腭窩組織活檢，符合以上標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于IgG4-ROD，早期治療尤為很重要的。隨著病情的進(jìn)展，淚腺可發(fā)生不可逆的損傷導(dǎo)致持續(xù)性的干眼癥狀。而對(duì)于表現(xiàn)為視力受損的患者，可由于腫物的占位壓迫效應(yīng)，導(dǎo)致視力的永久減退或喪失^[6]。至今，糖皮質(zhì)激素治療被認(rèn)為是IgG4-ROD的一線用藥，但是復(fù)發(fā)也是常見的^[19]。由于類固醇激素的不耐受或是減量導(dǎo)致復(fù)發(fā)，利妥昔單抗在二線用藥中也受到關(guān)注^[20]，也有研究使用眶下注射低劑量利妥昔單抗^[21]。放射治療普遍在眼科疾病中使用，盡管少有報(bào)道放射治療的副作用，但是眼部放射治療常與干眼綜合征、白內(nèi)障形成等相關(guān)^[20]。

有回顧性研究表明雙側(cè)的IgG4-ROD與患者有眼部之外的IgG4相關(guān)疾病緊密相關(guān)，這其中最常見累及的器官或組織為唾液腺和淋巴結(jié)^[22]。而另一項(xiàng)回顧分析IgG4-ROD患者累及眼外時(shí)，發(fā)現(xiàn)該組患者存在較高的累及雙側(cè)眼部比例、較長(zhǎng)的癥狀持續(xù)時(shí)間、較高的血清IgG4滴度，且該組在單純激素治療后存在較高復(fù)發(fā)比例，而在糖皮質(zhì)激素與一種免疫抑制劑合用時(shí)復(fù)發(fā)率顯著降低^[23]。

結(jié)論

IgG4-ROD的診斷較困難，由于該病的發(fā)病率較低，臨床醫(yī)師對(duì)于該病的認(rèn)識(shí)不足，漏診和誤診較高，診斷需要臨床表現(xiàn)、影像、病理、血清學(xué)檢查的結(jié)合。眼科醫(yī)師報(bào)道的IgG4-ROD的病理活檢多取淚腺和唾液腺等腺體組織進(jìn)行活檢。而本例最突出的癥狀為三叉神經(jīng)分支眶下神經(jīng)、翼腭窩神經(jīng)節(jié)及額神經(jīng)的腫大，淚腺的腫大尚不明顯，對(duì)眶下神經(jīng)翼腭窩神經(jīng)節(jié)組織的活檢更為準(zhǔn)確直接。我們應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻經(jīng)翼腭窩入路行活檢，直視下活檢，準(zhǔn)確率高且對(duì)患者損傷小。通過對(duì)于本例的報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，體現(xiàn)神經(jīng)外科、眼科、內(nèi)分泌多學(xué)科的交叉，另一方面可以提高臨床醫(yī)師對(duì)于IgG4-ROD的認(rèn)識(shí)，減少誤診漏診。

參考文獻(xiàn)

[1]MULAY K, HONAVAR S G. Orbital Immunoglobulin G4-Related Disease: A Systematic Review [J]. Asia Pac J Ophthalmol (Phila), 2014, 3(5): 322-5.

[2]HAMANO H, KAWA S, HORIUCHI A, et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis [J]. N Engl J Med, 2001, 344(10): 732-8.

[3]SOGABE Y, OHSHIMA K, AZUMI A, et al. Location and frequency of lesions in patients with IgG4-related ophthalmic diseases [J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2014, 252(3): 531-8.

[4]UMEHARA H, OKAZAKI K, MASAKI Y, et al. A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details [J]. Mod Rheumatol, 2012, 22(1): 1-14.

[5]JAPANESE STUDY GROUP OF IG G R O D. A prevalence study of IgG4-related ophthalmic disease in Japan [J]. Jpn J Ophthalmol, 2013, 57(6): 573-9.

[6]WALLACE Z S, DESHPANDE V, STONE J H. Ophthalmic manifestations of IgG4-related disease: single-center experience and literature review [J]. Semin Arthritis Rheum, 2014, 43(6): 806-17.

[7]FERRY J A, KLEPEIS V, SOHANI A R, et al. IgG4-related Orbital Disease and Its Mimics in a Western Population [J]. Am J Surg Pathol, 2015, 39(12): 1688-700.

[8]TANAKA A, MORIYAMA M, NAKASHIMA H, et al. Th2 and regulatory immune reactions contribute to IgG4 production and the initiation of Mikulicz disease [J]. Arthritis Rheum, 2012, 64(1): 254-63.

[9]MAHAJAN V S, MATTOO H, DESHPANDE V, et al. IgG4-related disease [J]. Annu Rev Pathol, 2014, 9(315-47.

[10]YAMAMOTO M, TAKAHASHI H, SHINOMURA Y. Mechanisms and assessment of IgG4-related disease: lessons for the rheumatologist [J]. Nat Rev Rheumatol, 2014, 10(3): 148-59.

[11]DELLA TORRE E, MATTOO H, MAHAJAN V S, et al. Prevalence of atopy, eosinophilia, and IgE elevation in IgG4-related disease [J]. Allergy, 2014, 69(2): 269-72.

[12]LEE S, TSIRBAS A, MCCANN J D, et al. Mikulicz's disease: a new perspective and literature review [J]. Eur J Ophthalmol, 2006, 16(2): 199-203.

[13]KATSURA M, MORITA A, HORIUCHI H, et al. IgG4-related inflammatory pseudotumor of the trigeminal nerve: another component of IgG4-related sclerosing disease? [J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2011, 32(8): E150-2.

[14]TAKANO K, YAJIMA R, SEKI N, et al. A study of infraorbital nerve swelling associated with immunoglobulin G4 Mikulicz's disease [J]. Mod Rheumatol, 2014, 24(5): 798-801.

[15]CHEUK W, YUEN H K, CHAN J K. Chronic sclerosing dacryoadenitis: part of the spectrum of IgG4-related Sclerosing disease? [J]. Am J Surg Pathol, 2007, 31(4): 643-5.

[16]PLAZA J A, GARRITY J A, DOGAN A, et al. Orbital inflammation with IgG4-positive plasma cells: manifestation of IgG4 systemic disease [J]. Arch Ophthalmol, 2011, 129(4): 421-8.

[17]GOTO H, TAKAHIRA M, AZUMI A, et al. Diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease [J]. Jpn J Ophthalmol, 2015, 59(1): 1-7.

[18]DESHPANDE V, ZEN Y, CHAN J K, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease [J]. Mod Pathol, 2012, 25(9): 1181-92.

[19]KHOSROSHAHI A, STONE J H. Treatment approaches to IgG4-related systemic disease [J]. Curr Opin Rheumatol, 2011, 23(1): 67-71.

[20]GLASS L R, FREITAG S K. Management of orbital IgG4-related disease [J]. Curr Opin Ophthalmol, 2015, 26(6): 491-7.

[21]SAVINO G, BATTENDIERI R, SINISCALCO A, et al. Intraorbital injection of Rituximab in idiopathic orbital inflammatory syndrome: case reports [J]. Rheumatol Int, 2015, 35(1): 183-8.

[22]WU A, ANDREW N H, MCNAB A A, et al. Bilateral IgG4-related ophthalmic disease: a strong indication for systemic imaging [J]. Br J Ophthalmol, 2016, 100(10): 1409-11.

[23]PARK J, LEE M J, KIM N, et al. Risk factors for extraophthalmic involvement and treatment outcomes in patients with IgG4-related ophthalmic disease [J]. Br J Ophthalmol, 2017.

（本文由浙二神外周刊原創(chuàng)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科郭曉明研究生整理，洪遠(yuǎn)副主任醫(yī)師審校，張建民主任終審）