?葛均波

撰寫(xiě) |戴宇翔 葛均波（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科）

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轉(zhuǎn)眼間又是一年過(guò)去了，現(xiàn)將2018年心血管介入治療領(lǐng)域可能改變目前臨床實(shí)踐的重要研究和亮點(diǎn)研究回顧如下。

一

抗血小板藥物使用時(shí)程

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后雙聯(lián)抗血小板（DAPT）時(shí)程一直都是爭(zhēng)論的熱點(diǎn)。雖然持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)有助于降低缺血事件風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)增加主要出血事件風(fēng)險(xiǎn)。與第一代藥物洗脫支架（DES）相比，新一代DES的支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)更低。盡管目前各項(xiàng)研究結(jié)果不一，但整體來(lái)看，隨著新一代DES的廣泛使用，指南推薦的PCI后DAPT時(shí)程有逐漸縮短的趨勢(shì)。2018歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)心肌血運(yùn)重建指南推薦，穩(wěn)定型缺血性心臟病DES植入術(shù)后，以氯吡格雷為基礎(chǔ)的DAPT治療時(shí)程應(yīng)不少于6月，急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者DES植入術(shù)后DAPT治療至少12個(gè)月。

1．ACS患者DES植入后DAPT時(shí)程再起波瀾

盡管目前國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有指南建議，針對(duì)ACS患者不論采用何種治療手段，均推薦若無(wú)嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，DAPT時(shí)程為至少12個(gè)月；對(duì)于ACS患者經(jīng)PCI治療，無(wú)論選擇金屬裸支架還是DES，DAPT時(shí)程均至少12個(gè)月。但是目前缺乏臨床隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)證實(shí)ACS患者DES后最佳的DAPT時(shí)程。

2018年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)上公布的SMART－DATE研究對(duì)上述推薦進(jìn)行了挑戰(zhàn)。這是一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽非劣效性研究，旨在評(píng)價(jià)ACS患者植入DES后接受6個(gè)月的DAPT是否不劣于12個(gè)月的DAPT。該研究共入選2712例接受DES治療的ACS患者，隨機(jī)分配至接受阿司匹林+氯吡格雷治療的6個(gè)月DAPT組（n=1357）或12個(gè)月及以上DAPT組（n=1355），之后單獨(dú)服用阿司匹林，隨訪18個(gè)月。主要終點(diǎn)事件為包括全因死亡、心肌梗死及腦血管事件在內(nèi)的主要心腦血管不良事件（MACCE），安全性終點(diǎn)為出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（BRAC）定義的2～5級(jí)出血。

結(jié)果顯示，6個(gè)月DAPT組MACCE發(fā)生率為4.7％，12個(gè)月DAPT組有MACCE發(fā)生率為4.2％，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.13，95％CI 0.79～1.62，P=0.51）。研究預(yù)測(cè)的不良事件發(fā)生率為4.5％，預(yù)先設(shè)定的非劣效性的差異閾值為2％，而結(jié)果實(shí)際差異為0.5％，非劣效性分析的P值0.027，達(dá)到非劣效性的主要終點(diǎn)。具體來(lái)看，6個(gè)月和12個(gè)月DAPT組的全因病死率和支架內(nèi)血栓發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（全因病死率：2.6％比2.9％，支架內(nèi)血栓發(fā)生率：1.1％比0.7％）。與12個(gè)月DAPT組相比，6個(gè)月DAPT組的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)顯著增加1.4倍（1.8％比0.8％）；安全性方面，6個(gè)月DAPT組的BARC定義的2～5級(jí)出血發(fā)生率為2.7％，而12個(gè)月DAPT組的發(fā)生率為3.9％，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。包括全因死亡、心肌梗死、卒中以及出血在內(nèi)的總不良臨床事件，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.4％比7.1％）。

盡管，SMART－DATE研究顯示，與現(xiàn)有指南推薦的ACS-DES患者需接受12個(gè)月DAPT相比，6個(gè)月DAPT并不增加全因死亡、心肌梗死或卒中的聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)，但是接受6個(gè)月DAPT治療的患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。同時(shí)，我們應(yīng)該看到與既往DAPT的臨床研究比較，該研究為開(kāi)放標(biāo)簽，其隨訪事件相對(duì)較短，且病例數(shù)相對(duì)不足，這也是該研究的不足之處。因此，僅憑該試驗(yàn)結(jié)果不能認(rèn)為ACS患者接受DES治療后，短期DAPT是安全的，單純依據(jù)SMART－DATE研究仍然難以撼動(dòng)目前指南推薦。

在不增加缺血事件的前提下，縮短DAPT可以減少潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，這是目前抗血小板藥物和支架研究的重要目標(biāo)。隨著新型支架的研發(fā)和使用，不久的將來(lái)，ACS患者DES植入后縮短DAPT有望實(shí)現(xiàn)。

2．單用替格瑞洛抗血小板治療的嘗試

抗血小板治療是冠心病患者PCI術(shù)后抗栓治療的基石，平衡缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)使患者最大獲益是抗血小板方案選擇決策的核心。由于抗血小板治療的療效和安全性受個(gè)體因素影響較大，因此，盡管近年來(lái)國(guó)內(nèi)外均基于最新證據(jù)對(duì)指南和專家共識(shí)進(jìn)行了大量更新，但在相關(guān)領(lǐng)域仍有許多臨床問(wèn)題懸而未決。在新型冠狀動(dòng)脈支架及新型抗血小板藥物廣泛應(yīng)用的背景下，如何調(diào)整PCI術(shù)后長(zhǎng)期抗血小板治療策略，使患者獲益最大、風(fēng)險(xiǎn)最小，一直是研究的重要方向和最終目標(biāo)。替格瑞洛作為一種相對(duì)較新的抗血小板藥物，具有作用更快、更強(qiáng)、更一致的特點(diǎn)。與氯吡格雷不同，替格瑞洛為前體活性藥物，無(wú)須經(jīng)肝臟代謝即可直接起效。藥物可與P2Y12二磷酸腺苷受體可逆性結(jié)合，不受患者肝細(xì)胞色素P450酶2C19基因多態(tài)性影響。因此，相較于現(xiàn)有指南廣泛推薦的雙聯(lián)抗血小板方案，GLOBAL LEADERS研究所采取的PCI術(shù)后單用替格瑞洛抗血小板治療是一次重要的創(chuàng)新嘗試。

2018年ESC年會(huì)公布的GLOBAL LEADERS研究是一項(xiàng)大型前瞻性多中心隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽的優(yōu)效性研究，在歐洲、北美、南美及亞太地區(qū)的130個(gè)研究中心共納入15 968例擬接受PCI的ACS或穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）患者，旨在探討與標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療方案相比，PCI術(shù)后替格瑞洛與阿司匹林合用1個(gè)月，其后替格瑞洛單藥長(zhǎng)期治療的方案是否能改善冠心病支架植入術(shù)后的長(zhǎng)期預(yù)后。所有患者接受Biolimus A9藥物洗脫支架，術(shù)中使用比伐盧定，然后按1∶1隨機(jī)分配到兩組：替格瑞洛單藥治療組接受替格瑞洛90 mg每日兩次聯(lián)合阿司匹林100 mg每日一次持續(xù)1個(gè)月，其后替格瑞洛單藥治療至術(shù)后24個(gè)月；對(duì)照組接受標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥物對(duì)照治療，即ACS患者接受阿司匹林100 mg每日一次與替格瑞洛90 mg每日兩次治療12個(gè)月，SCAD患者接受阿司匹林100 mg每日一次聯(lián)合氯吡格雷75 mg每日兩次治療12個(gè)月，之后均以阿司匹林單藥治療至術(shù)后24個(gè)月。主要研究終點(diǎn)為全因死亡或非致死性新發(fā)Q波心肌梗死；關(guān)鍵次要安全終點(diǎn)是BARC定義的3～5級(jí)出血事件。

研究結(jié)果顯示，隨訪2年時(shí)，替格瑞洛單藥治療組的主要終點(diǎn)發(fā)生率（3.81％）低 于對(duì)照組（4.37％），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.87，95％CI0.75～1.01，P=0.073）；兩組全因病死率分別為2.81％和3.17％（RR= 0.88，95％CI 0.74～1.06），非致死性心肌梗死發(fā)生率分別為1.04％和1.29％（RR=0.8，95％CI 0.60～1.07），安全性終點(diǎn)發(fā)生率分別為2.04％和2.12％（RR=0.97，95％CI0.78～1.20，P=0.77）。界標(biāo)分析表明，隨訪至1年時(shí)，替格瑞洛單藥治療組的主要終點(diǎn)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（1.95％比2.47％，RR=0.79，95％CI0.64～0.98）；但在12～24個(gè)月隨訪期間，兩組的主要終點(diǎn)發(fā)生率則非常接近（1.86％比1.90％），提示替格瑞洛單藥治療的獲益主要體現(xiàn)在PCI術(shù)后第一年內(nèi)。

盡管GLOBAL LEADERS研究雖然沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)，但是我們應(yīng)該看到，第二年隨訪期間參與者對(duì)研究策略的依從性下降，可能影響了對(duì)優(yōu)效性的評(píng)估。此外，對(duì)照組中不同人群采用不同DAPT方案，使得對(duì)研究結(jié)果的解讀更加復(fù)雜，增加了許多不確定性。

盡管GLOBAL LEADERS研究沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)，也不足以改變目前的臨床實(shí)踐，但意義重大。該研究首次探索PCI術(shù)后患者長(zhǎng)期單用替格瑞洛抗血小板治療的可能。在支架植入后先采用1個(gè)月替格瑞洛聯(lián)合小劑量阿司匹林的DAPT，隨之采用一種強(qiáng)效二磷酸腺苷受體抑制劑進(jìn)行長(zhǎng)期單藥抗血小板治療，挑戰(zhàn)了阿司匹林在支架植入術(shù)后的基石地位，這種方案是否可以作為優(yōu)選策略，非常值得進(jìn)一步研究證實(shí)。

二

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾合術(shù)的爭(zhēng)論

二尖瓣反流（MR）的治療經(jīng)歷了傳統(tǒng)外科胸骨正中切口手術(shù)和微創(chuàng)小切口手術(shù)治療的時(shí)代，目前已進(jìn)入到經(jīng)導(dǎo)管介入治療的新時(shí)代。經(jīng)皮二尖瓣反流介入治療已成為介入心臟病最新的研究方向之一。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾合術(shù)（MitraClip）源于外科二尖瓣緣對(duì)緣縫合技術(shù)，無(wú)需開(kāi)胸、創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、無(wú)需體外循環(huán)支持，手術(shù)安全性高，在全球范圍內(nèi)方興未艾。2013年美國(guó)食品和藥物管理局初步批準(zhǔn)MitraClip用于治療外科二尖瓣手術(shù)高危的癥狀性退行性MR患者。目前，歐美指南均推薦MitraClip的適應(yīng)證是外科手術(shù)高危的原發(fā)性MR患者。然而，一些觀察性研究顯示，對(duì)于繼發(fā)性（功能性）反流，MitraClip能改善患者癥狀，提高患者的心功能分級(jí)。但上述研究均為非隨機(jī)對(duì)照研究。驗(yàn)證MitraClip對(duì)功能性MR和左心室射血分?jǐn)?shù)降低患者治療中的安全性和有效性具有非常重要的意義，而2018年公布的兩項(xiàng)重大研究卻得到了不同的結(jié)果。

2018年ESC年會(huì)公布的MITRA－FR研究共入選2013年12月—2017年5月在法國(guó)37個(gè)中心診治的304例繼發(fā)性重度MR患者，1∶1隨機(jī)分配至介入治療組（MitraClip+藥物治療）和藥物治療組，主要終點(diǎn)為12個(gè)月內(nèi)死亡或者非計(jì)劃心力衰竭（心衰）住院率。兩組在平均年齡、缺血性心肌病比例、心肌梗死史比例、左心室射血分?jǐn)?shù)等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出院時(shí)，介入治療組91.9％的患者M(jìn)R降至2+或以下，75.6％的患者M(jìn)R降低至1+或以下。隨訪12個(gè)月時(shí)，盡管根據(jù)美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)MitraClip組患者臨床癥狀確有改善，但兩組的主要終點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（54.6％比51.3％，OR=1.16，95％CI 0.73～1.84，P=0.53），病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（24.3％比22.4％，OR=1.11，95％CI 0.69～1.77，P=0.68），非計(jì)劃住院率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（48.7％比47.4％，OR=1.13，95％CI0.81～1.56）。

MITRA－FR研究作為第一個(gè)探索功能性MR介入治療的隨機(jī)對(duì)照研究，硬終點(diǎn)未能得到改善，可能與如下原因有關(guān)：入選的患者均是病情較重的患者，左心室射血分?jǐn)?shù)較低，心肌活性較差，兩組患者病死率均顯著高于其他經(jīng)典心衰研究；樣本隨訪資料不完整，心臟超聲隨訪資料缺失嚴(yán)重；樣本量偏少、隨訪時(shí)間偏短、術(shù)者缺乏經(jīng)驗(yàn)等；另外，繼發(fā)性MR不同患者之間特性差別很大，導(dǎo)致治療效果可能差異很大。

2018年經(jīng)導(dǎo)管心血管治療年會(huì)公布的COAPT研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、平行對(duì)照的多中心隨機(jī)研究，共納入614例心衰合并有二尖瓣中重度（3+）和重度（4+）反流，在應(yīng)用最大耐受劑量的優(yōu)化藥物治療后仍有心衰癥狀的患者；按照1∶1隨機(jī)分組，312例患者給予最大耐受劑量的優(yōu)化藥物治療，302例在優(yōu)化藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用MitraClip。隨訪24個(gè)月，主要有效性終點(diǎn)為2年內(nèi)心衰再入院率，主要安全性終點(diǎn)為12個(gè)月內(nèi)器械相關(guān)并發(fā)癥。結(jié)果顯示，與優(yōu)化藥物治療組相比，優(yōu)化藥物治療聯(lián)合MitraClip組的心衰再入院率相對(duì)下降47％（35.8％比67.9％，HR=0.53，95％CI0.40～0.70，P＜0.001），全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降38％（29.1％比46.1％，HR=0.62，95％CI 0.46～0.82，P＜0.001）。MitraClip治療患者的無(wú)器械相關(guān)并發(fā)癥的12個(gè)月生存率為96.6％。

MITRA－FR研究與COAPT研究結(jié)果差異明顯，可能原因包括：入選標(biāo)準(zhǔn)不同，COAPT研究入選標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格，納入的患者左心室舒張末內(nèi)徑更小，而反流程度更重；COAPT研究入組患者更多，隨訪時(shí)間更長(zhǎng)；兩者使用的藥物存在差異，對(duì)于心衰合并MR患者，在MitraClip治療后，應(yīng)該更加注重藥物治療，減輕心臟負(fù)荷。COAPT研究中使用最大耐受劑量的優(yōu)化藥物治療方案，而MITRA－FR研究并沒(méi)有十分注重藥物的調(diào)整；此外，COAPT研究中器械相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率更低。COAPT研究首次證實(shí)了MitraClip治療繼發(fā)于左心衰竭的嚴(yán)重MR的安全性和有效性，MitraClip能使這類(lèi)患者的病死率降低38％。同時(shí)MitraClip也成為首個(gè)被證實(shí)可以改善繼發(fā)于左心衰竭的嚴(yán)重MR患者預(yù)后的治療措施。該研究具有里程碑意義，是二尖瓣以及心衰治療領(lǐng)域的革命性研究，并可能改變現(xiàn)有的臨床實(shí)踐。

三

血運(yùn)重建與治療策略選擇

1．SCAD的治療策略之爭(zhēng)：PCI與藥物治療

PCI治療對(duì)ACS患者的重要意義已得到公認(rèn)，但對(duì)于SCAD患者治療效果仍存在較大爭(zhēng)議。ORBITA研究是首個(gè)在穩(wěn)定型心絞痛患者中開(kāi)展的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。研究納入200例單支血管狹窄≥70％的穩(wěn)定型心絞痛患者，在接受6周最佳藥物治療后，隨機(jī)分至PCI組（n=105）或假手術(shù)組（n=95）。研究主要終點(diǎn)為總體運(yùn)動(dòng)時(shí)間，次要終點(diǎn)為室壁運(yùn)動(dòng)積分指數(shù)、西雅圖心絞痛評(píng)分。隨訪6個(gè)月結(jié)果顯示，兩組患者在平板運(yùn)動(dòng)時(shí)間、生命質(zhì)量以及加拿大心血管病學(xué)會(huì)心絞痛分級(jí)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PCI組的多巴酚丁胺負(fù)荷超聲積分較對(duì)照組顯著改善，PCI組心絞痛癥狀的緩解也較對(duì)照組明顯改善。ORBITA研究結(jié)果令人意外，但是我們需要看到該研究具有一定的局限性，樣本量較小，研究人群病情較輕，此外，6周后85％假手術(shù)組患者進(jìn)行了PCI。

2018年歐洲介入心臟病年會(huì)上公布了ORBITA研究的生理學(xué)分層分析結(jié)果。結(jié)果進(jìn)一步表明，血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）和瞬時(shí)無(wú)波形比率（iFR）指導(dǎo)的PCI為穩(wěn)定型心絞痛患者帶來(lái)獲益。FFR與iFR能夠較好的預(yù)測(cè)PCI對(duì)于負(fù)荷超聲分?jǐn)?shù)的改善作用，F(xiàn)FR與iFR值越小，PCI對(duì)心臟缺血的改善作用也越強(qiáng)。

2．非ST段抬高型ACS血運(yùn)重建的最佳時(shí)機(jī)

非ST段抬高型ACS（NSTE－ACS）患者的臨床結(jié)局在過(guò)去20年里得到逐步改善，但有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影和血運(yùn)重建的最佳時(shí)機(jī)仍不清楚。2018年ESC年會(huì)公布的VERDICT研究是一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在驗(yàn)證極早期有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影策略和診斷后12 h內(nèi)的血運(yùn)重建，在臨床結(jié)局方面是否優(yōu)于48～72 h的侵入性策略。研究共納入丹麥哥本哈根地區(qū)的2147例疑診NSTE－ACS患者，按1∶1隨機(jī)分配至12 h內(nèi)進(jìn)行侵入性評(píng)估和可能的血運(yùn)重建組（n=1075）或48～72 h的標(biāo)準(zhǔn)侵入性治療組 （n=1072）。主要終點(diǎn)是全因死亡、非致死性復(fù)發(fā)性心肌梗死、難治性心肌缺血住院或心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)。中位隨訪4.3年，結(jié)果顯示，極早期侵入性評(píng)估組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為27.5％和29.5％（HR=0.92，95％CI0.78～1.08），極早期侵入性評(píng)估組在隨機(jī)分組后進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影的中位時(shí)間為4.7 h，標(biāo)準(zhǔn)侵入性治療組在隨機(jī)分組后進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影的中位時(shí)間為61.6 h。在冠狀動(dòng)脈造影顯示有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病的患者中，極早期侵入性評(píng)估組和標(biāo)準(zhǔn)侵入性治療組的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建率分別為88.4％和83.1％。在全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)（GRACE）評(píng)分＞140分的患者中，與標(biāo)準(zhǔn)侵入性治療相比，極早期侵入性治療策略改善了主要終點(diǎn)（HR=0.81，95％CI 0.67～1.01，P=0.023）。與48～72 h進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)侵入性策略相比，極早期侵入性評(píng)估策略并未改善NSTE－ACS患者總體長(zhǎng)期臨床結(jié)局，但在高風(fēng)險(xiǎn)（GRACE評(píng)分＞140分）的患者中，極早期侵入性評(píng)估可以改善長(zhǎng)期預(yù)后。

四

新型降脂藥物在ACS患者中的應(yīng)用

“膽固醇理論”和“他汀理論”一直是動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域的爭(zhēng)論熱點(diǎn)，2017年ACC年會(huì)公布的FOURIER研究證實(shí)了前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑evolocumab在SCAD患者中減少了主要終點(diǎn)，而PCSK9抑制劑在更高危人群如ACS患者中的作用尚未得到證實(shí)。

2018年會(huì)ACC年會(huì)公布的ODYSSEY Outcomes研究是一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，旨在探討PCSK9抑制劑alirocumab在近期發(fā)生ACS患者中的獲益。該研究共入選包括中國(guó)在內(nèi)57個(gè)國(guó)家1315個(gè)中心的18 924例患者（平均年齡58歲，男性74.8％）。所有患者于入組前1～12個(gè)月發(fā)生了ACS，并接受2～16周最大耐受劑量的阿托伐他汀（40～80 mg/d）或瑞舒伐他?。?0～40 mg/d），但低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平仍≥1.8 mmol/L。然后按1∶1的比例隨機(jī)分入皮下注射alirocumab組（140 mg每?jī)芍芤淮位?20 mg每月一次）和安慰劑組。主要終點(diǎn)為包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中或需要住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)，至少隨訪2年，其中44％至少隨訪3年（中位隨訪2.8年）。隨訪48個(gè)月時(shí)，alirocumab組較安慰劑組LDL－C水平進(jìn)一步降低54.7％，主要心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)減少15％（P =0.0003），總病死率降低15％（P=0.026）；亞組分析發(fā)現(xiàn)，alirocumab組中基線LDL－C≥2.6 mmol/L者，MACE風(fēng)險(xiǎn)降低24％，總病死率降低31％。這是大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究中第一次顯示PCSK9抑制劑可以減低總病死率。在主要終點(diǎn)中，alirocumab組的非致死性心肌梗死（HR=0.86，95％CI0.77～0.96）、缺血性卒中（HR=0.73 ，95％CI0.57～0.93）、不穩(wěn)定型心絞痛（HR=0.61，95％CI0.41～0.92）、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建（HR=0.88，95％CI0.79～0.97）風(fēng)險(xiǎn)均降低，但冠心病死亡未能觀察到顯著下降（HR=0.92，95％CI0.76～1.11）。

繼FOURIER研究之后，ODYSSEY Outcomes研究再次證實(shí)在他汀類(lèi)藥物治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用PCSK9抑制劑治療可以顯著降低MACE事件發(fā)生率，并且兩種藥物對(duì)LDL－C的降低幅度以及對(duì)主要終點(diǎn)的降低幅度均很相似。這一研究結(jié)果不僅證實(shí)了PCSK9抑制劑具有良好的類(lèi)效應(yīng)，更是再次夯實(shí)了“膽固醇理論”的地位。但同時(shí)我們應(yīng)該看到，PCSK9抑制劑的治療費(fèi)用是近期不容忽略的問(wèn)題。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，隨著治療費(fèi)用的降低以及臨床證據(jù)的不斷積累，PCSK9抑制劑的適應(yīng)證會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大，但現(xiàn)階段在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病防治領(lǐng)域中PCSK9抑制劑仍難以廣泛臨床應(yīng)用，很難普遍替代他汀類(lèi)藥物，或與他汀類(lèi)藥物并駕齊驅(qū)。目前，他汀類(lèi)藥物仍是臨床研究證據(jù)最為充分的降膽固醇藥物，以他汀類(lèi)藥物為基礎(chǔ)，必要時(shí)聯(lián)合應(yīng)用依折麥布的治療策略可能在一段時(shí)間內(nèi)仍然為現(xiàn)階段動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病防治的首選方案。

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