奧希替尼是一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對(duì)EGFR T790M突變的NSCLC具有抗腫瘤活性。然而奧希替尼治療患者中寡進(jìn)展的發(fā)生率尚不清楚。

該研究回顧性分析了在瑞士7家中心接受奧希替尼治療的50名預(yù)處理EGFR T790M陽(yáng)性NSCLC患者數(shù)據(jù)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者中位年齡為62歲（37-89歲），其中64%為女性，86%體力狀況（PS）評(píng)分≤1，54%的患者從不吸煙，同時(shí)有13%為當(dāng)前吸煙者。

中位隨訪18個(gè)月（IQR 8.6-28）發(fā)現(xiàn)，患者的總緩解率為80%，有4名患者達(dá)到完全緩解；疾病控制率為92%。中位無(wú)進(jìn)展生存期為12.1個(gè)月（95%CI 8.3-18.3），中位總生存期（OS）為28個(gè)月（95%CI 20.2-NR），中位治療持續(xù)時(shí)間為18.8個(gè)月（95%CI 16.8-NR）。

在數(shù)據(jù)截止時(shí)，有36名（72%）患者病情進(jìn)展，其中72%為寡進(jìn)展（定義為進(jìn)展的病灶數(shù)≤5個(gè)），28%為全身進(jìn)展。進(jìn)展的主要部位包括肺（56%）、骨骼（44%）、淋巴結(jié)（22%）、肝（14%）、胸膜（19%）和腦（17%）。

與全身進(jìn)展的患者相比，寡進(jìn)展患者的中位奧希替尼治療持續(xù)時(shí)間明顯更長(zhǎng)（19.6個(gè)月 vs 7個(gè)月；P=0.007），但兩組中位OS無(wú)顯著差異（28.0個(gè)月 vs 25.1個(gè)月；P=0.06）。

在寡進(jìn)展患者中，進(jìn)展的病灶數(shù)有27%為1個(gè)，35%為2個(gè)，23%為3個(gè)，8%為4個(gè)，8%為5個(gè)。OS隨進(jìn)展的病灶數(shù)增加而下降，2個(gè)、3個(gè)和5個(gè)進(jìn)展病灶患者的OS分別為22.4個(gè)月、17.6個(gè)月和10.8個(gè)月。

此外，有13名寡轉(zhuǎn)移患者接受局部治療。與未接受局部治療的患者相比，接受局部治療的患者的中位OS改善（NR vs 20.2個(gè)月）。

在26名寡進(jìn)展患者中有16名（61%）在進(jìn)展后繼續(xù)使用奧希替尼治療，其中11名（9名放療，2名手術(shù)）是在局部消融治療后使用。寡轉(zhuǎn)移患者在進(jìn)展后的中位奧希替尼治療時(shí)間為6.7個(gè)月；而全身進(jìn)展的10名患者中，僅3名在進(jìn)展后繼續(xù)接受奧希替尼治療，分別為3個(gè)月、4個(gè)月和9個(gè)月。

圖1：局部消融治療（LAT）和非LAT患者的OS

研究者表示，雖然寡進(jìn)展和全身進(jìn)展患者的OS相似，但接受局部消融治療的寡轉(zhuǎn)移患者（大部分繼續(xù)接受奧希替尼治療）的結(jié)果更佳，因此支持患者在進(jìn)展后繼續(xù)接受奧希替尼聯(lián)合針對(duì)進(jìn)展病灶的局部消融治療。

圖2：每例患者納武利尤單抗注射次數(shù)分布直方圖

研究者表示，預(yù)測(cè)免疫治療的應(yīng)答情況是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。近期研究證實(shí)超進(jìn)展與不良預(yù)后相關(guān)，然而腫瘤生長(zhǎng)速度（TGR）或腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)（TGK）雖然可以用來(lái)定義超進(jìn)展，但這種方法需要多次CT掃描以測(cè)量腫瘤生長(zhǎng)情況，目前在常規(guī)實(shí)踐中尚不可行且在一線治療中有很多限制。

還有一些研究評(píng)價(jià)了早期死亡，但這種定義可能存在偏倚，因?yàn)榛颊呖赡芩烙谄渌蛩?，比如免疫相關(guān)不良事件、感染性原因或其他合并癥。

雖然該研究提出的定義也可能存在相同的偏倚，但具有易于使用和可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)。

該研究納入2015年獲臨時(shí)使用許可期間，所有接受納武利尤單抗治療的303名晚期NSCLC患者，其中292名有關(guān)于納武利尤單抗注射液使用次數(shù)的詳細(xì)數(shù)據(jù)。

研究顯示，有57名（20%）患者為納武利尤單抗難治性。

雖然之前有研究提示年齡與超進(jìn)展相關(guān)，但該研究沒有發(fā)現(xiàn)年齡與免疫治療難治性相關(guān)。而起始納武利尤單抗治療時(shí)的PS與不良結(jié)果相關(guān)。對(duì)接受≤2次注射和>2次治療的患者的比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者的PS存在顯著差異。此外，研究發(fā)現(xiàn)，難治性患者在使用納武利尤單抗之前的治療持續(xù)時(shí)間較短（P=0.028）。

圖3：難治性和非難治性患者在起始納武利尤單抗治療時(shí)的PS

與非難治性患者相比，納武利尤單抗難治性患者的OS明顯較短（1.4個(gè)月 vs 13.5個(gè)月P<0.0001）。

研究者表示，預(yù)測(cè)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的應(yīng)答情況是至關(guān)重要的，在第二次或甚至第一次注射ICI后進(jìn)行早期CT掃描可能有所幫助，特別是在PS≥2的患者中。

對(duì)于這些難治性患者的管理取決于對(duì)快速進(jìn)展部位的再次活檢結(jié)果，中斷免疫治療并在維持PS的情況下迅速啟動(dòng)后線治療（細(xì)胞毒性化療）。 大劑量皮質(zhì)類固醇的使用仍不清楚，只有很少的數(shù)據(jù)可用于評(píng)估該策略的有效性。

ICI，特別是PD-1/PD –L1抑制劑，可為NSCLC患者帶來(lái)生存獲益，然而一些治療應(yīng)答者（定義為非進(jìn)展性病變患者）卻因?yàn)閲?yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）而不得不停止治療。雖然已經(jīng)有研究報(bào)告了治療療效與irAEs之間的關(guān)系，但目前尚不清楚哪些治療應(yīng)答者可能發(fā)生嚴(yán)重irAEs。因此，本研究旨在探索NSCLC患者發(fā)生ICI相關(guān)嚴(yán)重irAEs的危險(xiǎn)因素。

研究人員從2016年2月至2018年10年，回顧性評(píng)估了在日本濟(jì)生會(huì)熊本醫(yī)院就診的42名對(duì)ICI治療應(yīng)答的NSCLC患者。其中15名應(yīng)答者因嚴(yán)重irAEs 停止ICI治療。

分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤負(fù)荷是嚴(yán)重irAEs的顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P=0.03）。嚴(yán)重irAEs和無(wú)嚴(yán)重irAEs患者的腫瘤負(fù)荷存在顯著差異。腫瘤負(fù)荷根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1，定義為最多5個(gè)目標(biāo)病灶直徑的總和。

ROC分析提示，90mm是腫瘤負(fù)荷的最佳界值（敏感性85.2%，特異性60%，曲線下面積0.7,95%CI 0.53-0.87）。僅高腫瘤負(fù)荷與嚴(yán)重irAEs的發(fā)生相關(guān)（OR 8.62；95%CI 1.96-37.9；P=0.004）。

表1：嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件的危險(xiǎn)因素

因此，對(duì)于高腫瘤負(fù)荷的NSCLC患者，在ICI治療期間不僅要注意病情是否發(fā)生進(jìn)展，還要特別關(guān)注是否發(fā)生嚴(yán)重irAEs。

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