【CSCO衛(wèi)星會筆記】C-MET抑制劑沃利替尼在非小細胞肺癌的研究進展

生物_醫(yī)藥_科研 2019-04-10

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沃利替尼是由和記黃埔與阿斯利康共同研發(fā)，一個高選擇性c-Met激酶小分子抑制劑，在多個MET驅(qū)動的腫瘤類型中顯示出較強的體外或體內(nèi)抗腫瘤活性。

目前針對MET或HGF靶向治療的藥物主要分為小分子抑制劑（多靶點抑制劑克唑替尼，卡博替尼，golvatinib等和選擇性MET抑制劑capmatinib, tepotinib,沃利替尼等，所以沃利替尼的毒性比克唑替尼，卡博替尼小）和抗體藥物（onartunzumab,emibetuzumab等)，其中目前批準上市的用于治療MET擴增或exon14skipping 肺癌的藥物僅有克唑替尼，卡博替尼。

本期報告看點：

1，C-MET是一種原癌基因，也是多種癌癥的驅(qū)動基因之一。C-MET癌基因激活方式有：點突變，擴增，蛋白過表達及重排四種類型，其中C-MET重排被認為是一種新的致癌方式；

2，C-MET通路激活可導(dǎo)致EGFR抑制劑耐藥；

3，肺癌EGFR-TKI耐藥且C-MET激活的患者，使用聯(lián)合用藥可能療效更好，可能是因為C-MET不是一個簡單的通路，它更是一個過場，雙劍合璧聯(lián)合用藥效果更好；

4，C-MET的全球數(shù)據(jù)顯示，肺癌中其突變頻率在3%左右，在亞裔肺癌中約為5%；MET基因14外顯子跳讀突變在肺腺癌中的發(fā)生頻率約為4%，而在肺肉瘤樣癌中的頻率高達22%；

5，肺癌中MET異?；罨l率：一線初治時，MET+ 在4~6%；二線耐藥時（易瑞沙/特羅凱耐藥），MET+/T790M- 在10%左右，MET+/T790M+ 在6%左右；三線耐藥時（奧西替尼耐藥），MET+ 在30%左右；

6，ROS1融合的發(fā)生率中位年齡在40歲左右，ALK融合的中位年齡在50歲左右，EGFR變異的中位年齡在60歲左右，MET變異的中位年齡在70歲左右；

7，MET exon 14 Y1003 是CBL蛋白的結(jié)合位點， MET exon 14 skipping 導(dǎo)致MET泛素化降解減弱，增強了MET 蛋白的穩(wěn)定性，持續(xù)性表達，配體依賴的下游通路持續(xù)性激活。因此，即使Y1003突變沒有造成splicing ,其與MET exon 14 skipping有類似的生物學效應(yīng)；

8，從DNA層面上來講，exon14 剪切位點，多聚嘧啶序列區(qū)域，分支結(jié)合位點以及順式激活區(qū)域等的異常，均會導(dǎo)致MET exon14 skipping；

9，沃利替尼（MET抑制劑）常見副作用之一是水腫，其他副作用比較少。其中尤其需要關(guān)注溶瘤綜合征：溶瘤綜合征是指在白血病或其他腫瘤的化療過程中，由于瘤細胞的大量崩解，釋放出其細胞內(nèi)容物和代謝產(chǎn)物而引起的一組征候群。包括高尿酸癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、高鉀血癥、急性尿酸性腎病等。

10，沃利替尼的小分子抑制劑結(jié)構(gòu)進行過優(yōu)化和修飾，效果更好，毒性更低。