MET突變在所有非小細(xì)胞肺癌中約占2%~4%，屬于罕見靶點(diǎn)，也是NCCN和SCSO指南中共同推薦的12種肺癌患者必檢測靶點(diǎn)之一。

1980年，人類首次將酪氨酸激酶受體（c-MET，MET）編碼基因鑒定為原癌基因。此后的二十余年里，人們逐漸確定了MET基因突變可能導(dǎo)致的原發(fā)腫瘤，包括腎癌、胃癌、食道癌、髓母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌等，以及EGFR抑制劑耐藥后的非小細(xì)胞肺癌繼發(fā)MET擴(kuò)增等突變類型的原理等。

在癌細(xì)胞中，異常激活的MET會(huì)促進(jìn)腫瘤生長，促使為病灶提供營養(yǎng)的新血管的合成，并促進(jìn)癌細(xì)胞向其他組織器官發(fā)生擴(kuò)散（轉(zhuǎn)移）。

盡管原理研究開始得很早，但MET真正成為靶向藥物的靶標(biāo)、并展現(xiàn)出強(qiáng)大的治療潛力，還要從今年的兩款MET抑制劑藥物特普替尼和卡馬替尼的獲批算起。

特普替尼（Tepmetko?，Tepotinib）是全球首個(gè)獲批用于治療非小細(xì)胞肺癌的MET抑制劑藥物。2020年3月25日，日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)特普替尼在日本上市，用于治療MET 14外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者。在此前，特普替尼曾被FDA授予突破性療法稱號(hào)，并獲日本厚生勞動(dòng)省授予的創(chuàng)新藥物資格與孤兒藥稱號(hào)，可以說是備受贊譽(yù)。

此項(xiàng)批準(zhǔn)基于Ⅱ期VISION研究（NCT02864992）的結(jié)果。研究中共納入99例患者，其結(jié)果顯示，接受特普替尼治療的患者客觀緩解率達(dá)到42.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.4個(gè)月。同時(shí)，特普替尼治療也展現(xiàn)出了良好的安全性。

卡馬替尼（Tabrecta?，Capmatinib）是首款獲得FDA批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌的MET抑制劑藥物。2020年5月6日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡馬替尼上市，用于治療MET 14外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌成年患者。卡馬替尼的Ⅱ期GEOMETRY mono-1試驗(yàn)療效數(shù)據(jù)在2020年美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公開，分為初治患者與經(jīng)治患者兩個(gè)亞組，療效均非常出色。

治療初治患者，卡馬替尼的中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.14個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期達(dá)到9.69個(gè)月；治療經(jīng)治患者，卡馬替尼的中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.72個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為5.42個(gè)月。整體來說，卡馬替尼治療的客觀緩解率為67.9%，疾病控制率達(dá)到96.4%！

除了原癌基因，MET突變還經(jīng)常作為其它靶向藥物治療后的耐藥突變出現(xiàn)。約10%~20%的EGFR抑制劑耐藥表現(xiàn)為MET擴(kuò)增突變，接受第三代EGFR抑制劑治療耐藥后的患者發(fā)生MET異常的比例更是高達(dá)25%；約10%的ALK抑制劑耐藥也會(huì)表現(xiàn)為MET擴(kuò)增。如果將這部分患者計(jì)算在內(nèi)，目前市場對于MET抑制劑的需求是非常龐大的。

前文中提到的兩款靶向藥物，分別在日本和美國獲得了批準(zhǔn)。但由于兩者均為剛上市的新藥，在包括中國在內(nèi)的各國家和地區(qū)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚未完善，仍然需要再次經(jīng)過長期而復(fù)雜的試驗(yàn)，才能真正將藥物的應(yīng)用普及開來。

我們都知道，中國是世界上首屈一指的人口大國，但同樣也是癌癥大國，每年癌癥患者的數(shù)量在全球新發(fā)數(shù)的20%以上，死亡患者數(shù)量接近全球的1/4。這樣嚴(yán)峻的抗癌形勢，伴隨著龐大的患者治療需求，促使新藥研發(fā)成為了重中之重、大勢所趨。

在我國國內(nèi)，針對MET突變新藥的研究同樣很多。MET靶點(diǎn)還曾被國家衛(wèi)計(jì)委（現(xiàn)衛(wèi)健委）列入重大專項(xiàng)，更是促進(jìn)了相關(guān)藥物的研究。檢索clinicaltrials，有計(jì)劃在未來進(jìn)行招募或當(dāng)前正在招募患者的、包含中國中心的MET抑制劑研究項(xiàng)目有數(shù)十種，分別處于包括Ⅰ~Ⅲ期在內(nèi)的不同的試驗(yàn)階段。

沃利替尼（Volitinib，Savolitinib）是首款我國自主研發(fā)的MET抑制劑，由上海和記黃埔醫(yī)藥研發(fā)，并與阿斯利康合作，推廣至世界其它國家。2020年ASCO大會(huì)上，研究者公開了沃利替尼治療MET 14外顯子跳躍突變的非肉瘤樣癌及其它非小細(xì)胞肺癌患者的療效數(shù)據(jù)，驚艷全場。

研究共納入87例MET 14跳躍突變的患者，均來自中國，其中70例患者接受沃利替尼治療。結(jié)果顯示，在病灶可評估的61例患者中，沃利替尼治療的整體緩解率為49.2%，疾病控制率達(dá)到了93.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間9.6個(gè)月。由于研究的數(shù)據(jù)成熟度僅有40.0%，因此理論上沃利替尼擁有更加強(qiáng)大的潛力尚未完全發(fā)揮。

其中患者分為初治及經(jīng)治患者，結(jié)果顯示，初治患者整體緩解率54.2%，疾病控制率95.8%，疾病控制率達(dá)到了95.8%，中位緩解持續(xù)6.8個(gè)月；在經(jīng)治患者中，沃利替尼治療的整體緩解率也達(dá)到了46.0%，疾病控制率同樣高達(dá)91.9%。

曾經(jīng)接受過化療、免疫治療或靶向治療等多線治療的患者，中位無進(jìn)展生存期達(dá)到了13.8個(gè)月。

目前，沃利替尼治療非小細(xì)胞肺癌的中國新藥上市申請已經(jīng)進(jìn)入優(yōu)先審批階段，有望成為首款正式登陸中國市場的MET抑制劑。

同為我國自主研發(fā)的MET抑制劑，伯瑞替尼（Bozitinib）驚艷了2020年的AACR年會(huì)。在“Ⅰ期臨床試驗(yàn)”的匯報(bào)專場上，研究者公開了伯瑞替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的國內(nèi)多中心研究結(jié)果。

其結(jié)果顯示，在36例可評估患者中，伯瑞替尼的整體緩解率達(dá)到30.5%，疾病控制率高達(dá)94.4%。

各亞組的分析結(jié)果顯示，MET過表達(dá)患者的整體緩解率為30.6%，MET擴(kuò)增患者的整體緩解率為41.2%，MET 14外顯子跳躍突變患者的整體緩解率達(dá)到了66.7%。

其中，每日2次接受200 mg劑量藥物治療的11例患者，整體緩解率高達(dá)72.7%，疾病控制率達(dá)到100%。

目前，伯瑞替尼的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，順利以優(yōu)異的成績邁入了Ⅱ期試驗(yàn)的大門。作為我國MET抑制劑研發(fā)的“第二梯隊(duì)”，伯瑞替尼同樣具有非常可觀的潛力，獲得了國家“十三五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)資助。

根據(jù)Ⅰ期臨床研究的結(jié)果，伯瑞替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要招募MET 14外顯子跳躍突變及MET擴(kuò)增兩類患者，符合招募標(biāo)準(zhǔn)的患者可以將病理檢測及基因檢測報(bào)告的電子版或清晰照片發(fā)送至招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com）進(jìn)行申請，或聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）詳細(xì)咨詢。

整體來說，MET抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中的緩解率在40%~60%左右，一些藥物在部分特殊亞組中緩解率稍高。但與緩解率動(dòng)輒超過80%的“鉆石”靶點(diǎn)ROS1及ALK等相比，確實(shí)是稍遜一籌。

研發(fā)其它新型藥物確實(shí)是改善療效的一種方案，但從伯瑞替尼及其它藥物的不同亞組數(shù)據(jù)分析，為MET突變患者進(jìn)行更加詳細(xì)的分類、并選擇更加極有針對性的藥物，很可能也是改善患者治療結(jié)局的可靠方案。

在MET過表達(dá)、MET擴(kuò)增和MET 14外顯子跳躍突變的三類患者中，伯瑞替尼治療的整體緩解率分別為30.6%、41.2%和66.7%；

克唑替尼治療MET擴(kuò)增患者整體緩解率16%，治療MET 14外顯子跳躍突變的患者整體緩解率32%；

卡馬替尼治療MET 14外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者整體緩解率可以達(dá)到67.9%；

一項(xiàng)使用奧希替尼+沃利替尼治療第一、二代EGFR耐藥后發(fā)生MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌的研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥方案治療的整體緩解率為52%；

在前期研究中，沃利替尼治療不同MET突變亞型的患者，療效也存在一些差異。

顯然，每款藥物都有自己各自不同的“擅長領(lǐng)域”。通過Ⅰ期臨床研究，伯瑞替尼的研究者決定率先“攻克”MET擴(kuò)增和MET 14外顯子跳躍突變這兩種亞型。而發(fā)生了MET蛋白過表達(dá)的患者，也可以嘗試其它正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物，如同樣由我國藥企研發(fā)、已經(jīng)進(jìn)入了Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段的谷美替尼（SCC244）。

除了上述幾款已經(jīng)在臨床研究中取得了一定成果的藥物，目前國內(nèi)外在研的MET抑制劑還有很多，也許下一次全球性癌癥大會(huì)上的“黑馬”就會(huì)出自其中。

一方面是來自患者的龐大需求，一方面是來自國家的重視，相信這一靶點(diǎn)的藥物研發(fā)路可以越走越寬，真正為患者帶來希望。