包括冠心病、動脈粥樣硬化性卒中和外周血管疾病在內(nèi)的動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD），動脈粥樣硬化是其共同的病理基礎(chǔ)。大血管動脈粥樣硬化斑塊的核心成分與膽固醇水平關(guān)系密切。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，合理的他汀治療可使顱外動脈粥樣硬化斑塊逐漸趨于穩(wěn)定，延緩斑塊進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)斑塊。目前尚不清楚中低強(qiáng)度他汀治療是否可以逆轉(zhuǎn)中國人群的冠狀動脈斑塊進(jìn)展。有鑒于此，解放軍總醫(yī)院陳韻岱教授團(tuán)隊(duì)近期開展了一項(xiàng)單中心研究，入選系列患者，其主要結(jié)果在美國心臟病學(xué)會（ACC）2019年會上公布。

一. 最新證據(jù)：中國人群LDL-C降幅越大，冠狀動脈斑塊逆轉(zhuǎn)越明顯

該項(xiàng)研究采用冠脈CTA掃描的方法評估冠狀動脈斑塊進(jìn)展情況，冠狀動脈斑塊體積的評估指標(biāo)包括斑塊總體積、非鈣化斑塊體積，采用經(jīng)過驗(yàn)證的半自動定量斑塊分析軟件得出。

研究者共計(jì)入選287例患者，平均年齡59.7歲，男性占70%。兩次掃描中位間隔21個月。76例（27%）患者在基線時即在服用他汀，112例（39%）患者在基線CTA掃描之后開始他汀治療。多變量分析發(fā)現(xiàn)，LDL-C相對降幅越大，斑塊總體積的年逆轉(zhuǎn)幅度越顯著，二者獨(dú)立相關(guān)（LDL-C每下降1%，OR=0.948，P<0.001）。

此外，研究者觀察到，那些基線LDL-C較高（>100 mg/dl）、LDL-C降幅達(dá)到25%以上的患者，其斑塊逆轉(zhuǎn)程度較大，其中斑塊總體積減小12.45mm³（P<0.001），非鈣化斑塊體積減小12.67mm³（P<0.001）（圖1）。

圖1. LDL-C降幅與斑塊總體積年變化情況。

這項(xiàng)研究得出結(jié)論，中國人群采用中低強(qiáng)度他汀治療可以實(shí)現(xiàn)冠狀動脈斑塊逆轉(zhuǎn)，使粥樣斑塊明顯消退，對那些基線LDL-C水平較高的患者，以及LDL-C降幅達(dá)到25%以上的患者尤其如此。

二. 中度強(qiáng)度他汀降低LDL-C，有效逆轉(zhuǎn)動脈粥樣斑塊

1. COSMOS研究：日本人群中等強(qiáng)度瑞舒伐他汀治療逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣斑塊

2009年的COSMOS研究在日本人群中探討了中等強(qiáng)度瑞舒伐他汀對穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊的影響。在為期76周的開放研究中，瑞舒伐他汀的起始劑量為2.5 mg/d，使用的最大劑量≤20 mg/d?；€時214例患者進(jìn)行了IVUS，126例患者在研究結(jié)束時也進(jìn)行了IVUS。

結(jié)果顯示，在中等強(qiáng)度瑞舒伐他?。ㄆ骄鶆┝?6.9 mg/d）治療76周后，LDL-C中位降低至78.5 mg/dl，降幅達(dá)38.6%，HDL-C水平升高19.8%。與此對應(yīng)的是，60%受試者的動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生顯著逆轉(zhuǎn)，斑塊總體積平均縮小5.1%（P<0.0001）（圖2）。

圖2. 一位患者的斑塊消退圖示。左上：基線IVUS橫切面；右上：治療76周后同一個橫切面。下圖：以上血管的冠脈造影圖，箭頭顯示IVUS圖像的對應(yīng)部位。

該研究說明，中等強(qiáng)度瑞舒伐他汀可以達(dá)到逆轉(zhuǎn)冠心病患者粥樣硬化斑塊的效果，包括那些之前服用其他降脂藥的人群。而且，COSMOS研究所用的劑量更符合亞洲人群對瑞舒伐他汀的代謝特點(diǎn)。

2. REACH研究：中等強(qiáng)度瑞舒伐他汀有效逆轉(zhuǎn)中國人群頸動脈斑塊

頸動脈作為動脈粥樣硬化的好發(fā)部位之一，其位置表淺，易于探查，可作為反映全身動脈粥樣硬化的“窗口”。解放軍總醫(yī)院葉平教授團(tuán)隊(duì)2014年發(fā)表在《BMC Cardiovascular Disorders》上的REACH研究得出相似的結(jié)果。該研究入選無癥狀的頸動脈粥樣硬化患者43例，經(jīng)磁共振成像證實(shí)有頸動脈斑塊，狹窄程度16%~69%，入組前未服用過他汀。所有患者接受5~20 mg/d瑞舒伐他汀治療2年。

在完成研究的32例患者中，3個月時服用瑞舒伐他汀的平均劑量為11 mg/d，LDL-C從125.2 mg/dl降低至66.7 mg/dl，降幅達(dá)47%（P<0.001）；斑塊內(nèi)脂質(zhì)壞死核心（LRNC）體積從111.5 mm³降至103.6 mm³，明顯減少7.9 mm³，較基線下降7.3%（P=0.044），LRNC體積百分比也明顯下降（圖3）。12個月、24個月隨訪時，LRNC體積、LRNC體積百分比均繼續(xù)中度下降。

圖3. 瑞舒伐他汀2年治療期間LRNC體積、LRNC體積百分比下降。

REACH研究首次在中國人群中通過高分辨率MRI觀察了他汀治療對動脈粥樣硬化斑塊的影響。結(jié)果表明，中等強(qiáng)度的他汀通過大幅度降低LDL-C，在治療早期即可縮小LRNC，改善斑塊脂質(zhì)成分，從而發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用，并且隨著治療時間延長，作用更加顯著。

從以上COSMOS和REACH研究可以看出，中等強(qiáng)度他汀治療通過降低LDL-C，能有效逆轉(zhuǎn)亞洲人群的動脈粥樣硬化斑塊。更高強(qiáng)度的他汀治療，LDL-C降幅更大，逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的作用更強(qiáng)，也得到不少證據(jù)支持。

三. 高強(qiáng)度他汀降低LDL-C幅度更大，逆轉(zhuǎn)動脈粥樣斑塊更顯著

1. ASTEROID研究：強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化斑塊

2006年發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）的ASTEROID研究是一項(xiàng)為期2年的開放性、非對照試驗(yàn)，507例冠心病患者接受瑞舒伐他汀40 mg/d治療，并行血管內(nèi)超聲檢查（IVUS），其中349例在治療2年后復(fù)查IVUS。

2年結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀40 mg/d顯著降低LDL-C水平達(dá)53.2%，伴以HDL-C水平升高14.7%。他汀治療使整段目標(biāo)血管的動脈粥樣硬化斑塊總體積縮小6.8%；在病變最嚴(yán)重的10 mm節(jié)段，使動脈粥樣硬化斑塊總體積縮小9.1%（圖4）。此外，這種強(qiáng)化他汀治療方案具有良好的耐受性。

圖4. 上面兩圖：基線及治療24個月后同一血管橫切面。下面兩圖：基線斑塊面積為10.16 mm²，治療24個月后減小至5.81 mm²。

該研究首次證實(shí)，強(qiáng)化降脂治療可顯著逆轉(zhuǎn)冠心病患者動脈管壁的脂質(zhì)斑塊沉積，使冠狀動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生了不同程度的消退，而且動脈粥樣硬化在各性別、各年齡組中的消退程度具有一致性，即所有接受瑞舒伐他汀治療的各亞組動脈粥樣斑塊均發(fā)生了消退。

2. METEOR研究：強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療減慢頸動脈粥樣硬化進(jìn)程

臨床上可用B型超聲測定頸動脈內(nèi)膜-中層厚度（CIMT），評估頸動脈粥樣硬化病變的程度。既往研究證實(shí)，較高的CIMT值提示存在心血管病的危險(xiǎn)因素，并且與遠(yuǎn)期心腦血管事件相關(guān)。

在隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的METEOR研究中，984例血脂水平中度升高、低危的亞臨床動脈粥樣硬化受試者接受瑞舒伐他汀40 mg/d或安慰劑治療。在2年治療期間，瑞舒伐他汀組的LDL-C從基線155 mg/dl降低至78 mg/dl，降幅達(dá)49%（P<0.001），頸動脈最大CIMT進(jìn)展速率減慢0.0014 mm/y，安慰劑組則增加0.0131 mm/y，差異顯著（P<0.001）（圖5）。

圖5. 治療前后最大CIMT變化。

METEOR研究表明，對于存在亞臨床動脈粥樣硬化的中年人，與安慰劑相比，瑞舒伐他汀治療2年可顯著減慢動脈粥樣硬化的進(jìn)程。

四. 小結(jié)

動脈粥樣硬化的發(fā)展是一個緩慢的過程，COSMOS和REACH這兩項(xiàng)以亞洲人群為受試者的研究表明，亞洲人群采用中度強(qiáng)度他汀可明顯降低LDL-C水平，伴以動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)。在采用高強(qiáng)度他汀治療的ASTEROID和METEOR研究中，強(qiáng)化他汀治療可以更大幅度地降低LDL-C，進(jìn)一步穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)斑塊，有效減慢動脈粥樣硬化進(jìn)程。

瑞舒伐他汀作為一種能大幅降低LDL-C的強(qiáng)效他汀，5 mg/d劑量降低LDL-C的幅度就達(dá)到41%，10 mg/d劑量下LDL-C降幅達(dá)47%，20 mg/d劑量能使LDL-C下降55%，明顯強(qiáng)于同等劑量下的其他他?。ū?）。LDL-C降幅越大，能使越多患者達(dá)到降脂目標(biāo)，穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的作用越強(qiáng)，更有效減少遠(yuǎn)期心血管事件，這對防治冠心病等ASCVD具有重要意義。

表1. 不同種類不同劑量的他汀降低LDL-C的幅度

參考文獻(xiàn)

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6. 中國成人血脂異常防治指南.中華內(nèi)科雜志2008,4(9):1-12.

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編輯 王雪萍┆美編 高紅果┆制版 吳佳地