第9屆歐洲肺癌大會(ELCC)于2019年4月10日-13日在瑞士日內(nèi)瓦召開。ELCC是全世界最前沿的多學(xué)科腫瘤學(xué)術(shù)活動之一，吸引眾多國際頂級專家學(xué)者參會。

近年來，隨著免疫治療研究的發(fā)展，免疫檢查點抑制劑正逐漸成為晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的臨床治療選擇。會議期間來自西班牙的Elena Corral de la Fuente教授和日本的Kaname Nosaki教授分別公布了真實世界中免疫治療用于晚期NSCLC老年患者療效和安全性的分析。

169P_PR-Benefit of immunotherapy(IT) in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC) in elderly patients(EP)

研究背景

大部分晚期NSCLC患者是老年患者(年齡≥70歲)，因為這部分患者在臨床試驗中的代表性不足，免疫治療在這類患者中的療效和安全性仍未得到較好的驗證或研究支持。另外，與年齡相關(guān)的免疫系統(tǒng)衰退可能會影響免疫治療的療效。

研究方法

該研究回顧性分析了2014年至2018年期間接受免疫治療(PD-1抗體，PD-L1抗體)用于一線、二線和后線治療的晚期NSCLC患者的療效和安全性，并收集患者及其腫瘤特征，免疫相關(guān)不良事件，后續(xù)治療等數(shù)據(jù)。

研究結(jié)果

共納入98例患者，中位年齡為62歲，73.5％為男性，73.5％有>30包/年的吸煙史，64.3％是肺腺癌，其中41％存在KRAS突變，25.5％是肺鱗癌。50％的患者PD-L1表達(dá)狀態(tài)已知(11％的患者PD-L1<1％,13％的患者PD-L1為1%~49％,25％的患者PD-L1≥50％)。免疫治療主要用于二線(61％)和三線或后線(24.5％)治療。52％的患者接受納武利尤單抗治療。

緩解率(RR)為32.7％，其中，28％的患者為部分緩解，5％為完全緩解。疾病控制率(DCR)為55％。與年齡<70歲的較年輕患者相比，老年患者的總生存期(OS)顯著降低(13個月 vs 5.5個月,P<0.0001)，無進(jìn)展生存期(PFS)也顯著降低(3.6個月 vs 1.8個月,P=0.012)。老年患者和較年輕患者的免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.535)。免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生與較年輕患者獲得較好的PFS有關(guān)(13.3個月 vs 5.5個月,p=0.012)，對OS沒有顯著的影響。

研究結(jié)論

結(jié)果顯示，與較年輕患者相比，接受免疫治療老年患者的OS可能更短，但在安全性方面無明顯差異，仍需要進(jìn)一步前瞻性研究去證實該分析結(jié)果。

103O_PR-Safety and efficacy of pembrolizumab (Pembro) monotherapy in elderly patients (Pts) with PD-L1–positive advanced NSCLC:Pooled analysis from KEYNOTE-010,-024,and -042

研究背景

約70％的新診斷NSCLC患者發(fā)生在老年人中，且一半以上是局部晚期或轉(zhuǎn)移性的NSCLC患者。該匯總分析評估了三項臨床研究中帕博利珠單抗對比標(biāo)準(zhǔn)化療用于PD-L1陽性晚期NSCLC老年患者的療效和安全性。

研究方法

納入年齡≥18歲、PD-L1腫瘤比例評分(TPS)≥1%(KEYNOTE-010，KEYNOTE-042)或TPS≥50%(KEYNOTE-024)的晚期NSCLC患者。KEYNOTE-010研究中，患者隨機(jī)分配接受帕博利珠單抗2或10mg/kg Q3W或多西他賽用于二線或后線治療。KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究中，患者隨機(jī)分配接受一線帕博利珠單抗200mg Q3W或以鉑類為基礎(chǔ)的化療。

研究結(jié)果

該匯總分析納入三項臨床研究中≥75歲、PD-L1 TPS≥1%的264例患者，其中132例患者為PD-L1 TPS≥50%。不受治療線數(shù)影響，帕博利珠單抗組相比于化療組，其在TPS≥1%亞組和TPS≥50%亞組患者中的OS風(fēng)險比(HR)分別為0.76(0.56~1.02)和0.40(0.25~0.64)。

與化療組相比，一線帕博利珠單抗治療(KEYNOTE-024和KEYNOTE-042)改善PD-L1 TPS≥50%患者的OS，HR為0.41(0.23~0.73)。總體上，與化療組相比，帕博利珠單抗組觀察到的各級別治療相關(guān)不良事件更少，尤其是≥75歲患者的3-5級治療相關(guān)不良事件，而帕博利珠單抗組患者的免疫相關(guān)不良事件和輸液反應(yīng)更多，但年齡≥75歲和<75歲患者的發(fā)生率類似。

研究結(jié)論

結(jié)果顯示，對于年齡≥75歲的PD-L1陽性晚期NSCLC患者，與化療相比，帕博利珠單抗可改善PD-L1 TPS≥1%和PD-L1 TPS≥50%患者亞組的OS。與化療相比，帕博利珠單抗在≥75歲和＜75歲患者中的安全性類似，且3-5級不良事件發(fā)生率更低。

2017年ESMO會議上發(fā)布的PACIFIC研究中期結(jié)果顯示，III期不可切除NSCLC患者放化療后接受Durvalumab鞏固治療較對照組相比可明顯改善PFS。根據(jù)該結(jié)果，F(xiàn)DA于2018年2月批準(zhǔn)了Durvalumab用于放化療后未進(jìn)展的III期不可切除NSCLC患者，以降低患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險。2018年WCLC大會上PACIFIC研究首次公布的OS數(shù)據(jù)證實，Durvalumab組OS也明顯優(yōu)于對照組。本次會議公布了PACIFIC研究的患者報告結(jié)局(patient-reported outcome,PRO)。

LBA2_PR-Patient-reported outcomes (PROs) with durvalumab by PD-L1 expression in unresectable,stage Ⅲ NSCLC (PACIFIC)[R/OL]

研究背景

在PACIFIC研究ITT(意向治療)人群中，與安慰劑相比，Durvalumab顯著提高了PFS與OS，同時安全性上與安慰劑相似且不影響PRO。

研究方法

此次報告回顧性分析了腫瘤PD-L1表達(dá)對PRO的影響，以便更好地了解Durvalumab在所有PD-L1亞組中的獲益/風(fēng)險概況。在該研究中，63%的患者評估了PD-L1的表達(dá)水平，并按PD-L1狀態(tài)預(yù)先設(shè)定值(25%)和事后設(shè)定值(1%)進(jìn)行分層。使用EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13生活質(zhì)量測評量表對PRO(癥狀、功能、總體健康狀態(tài)/生活質(zhì)量)進(jìn)行評估。在PRO中有臨床意義的差異被定義為分?jǐn)?shù)變化了10分：癥狀增加≥10分(惡化)，癥狀降低≥10分(改善)；功能、總體健康狀態(tài)/生活質(zhì)量增加≥10分(改善)，功能、總體健康狀態(tài)/生活質(zhì)量降低≥10分(惡化)。

研究結(jié)果

共納入713例患者，451例(63%)為可評估PD-L1狀態(tài)。與ITT人群相似的是，在大多數(shù)PD-L1亞組中，Durvalumab組和安慰劑組的吞咽困難和脫發(fā)都出現(xiàn)了有臨床意義的改善，在第48周，兩組患者的癥狀都有類似程度的改善。

預(yù)先設(shè)定和事后設(shè)定的功能和癥狀至惡化時間(TTD)以及改善率分析顯示，與安慰劑相比，Durvalumab在TTD和改善率上更具有優(yōu)勢。亞組分析顯示，包括PD-L1<1%在內(nèi)的各亞組在TTD和改善率上與ITT人群普遍相似。

研究結(jié)論

在這項回顧性分析中，治療組和各PD-L1亞組之間在PRO上沒有臨床意義的差異。各PD-L1亞組的結(jié)果與ITT人群始終保持一致，提示患者的癥狀、功能、總體健康狀態(tài)/生活質(zhì)量的改善與PD-L1的表達(dá)無關(guān)，包括那些PD-L1 TC＜1%的患者。本研究的數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持了在同步放化療后使用Durvalumab是不可切除Ⅲ期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

“肺癌免疫治療近年來發(fā)展迅速，既往免疫檢查點抑制劑的臨床試驗多在西方人群中完成。對于亞洲患者來說，近期公布的III期CheckMate078研究評估了納武利尤單抗在中國晚期NSCLC二線治療中的療效。但是，亞洲與西方人群在NSCLC免疫治療中是否存在差異？目前并沒有頭對頭的研究來比較免疫治療的人種差異?！?strong>會議期間來自上海市胸科醫(yī)院韓寶惠教授團(tuán)隊的口頭報告，基于OAK和POPLAR研究，深度探究了接受阿特珠單抗治療的亞裔與白人NSCLC患者在臨床、病理、基因突變狀態(tài)及預(yù)后方面的差異。

117O_PR-Racial disparities in characteristics and prognosis in Asian versus White patients receiving atezolizumab: an ancillary analysis of POPLAR and OAK studies

研究背景

該研究探索了接受免疫治療的亞裔和白人肺癌患者間的預(yù)后差異及可能原因。

研究方法

選取POPLAR和OAK研究中接受阿特珠單抗治療的亞裔和白人患者共390例，比較人種間基線臨床病理特征、預(yù)后及血液基因檢測結(jié)果的差異。

研究結(jié)果

亞裔較白人患者OS更長(中位OS:18.7個月 vs 11.1個月,P=0.005)。入組患者中亞裔較白人患者吸煙者更少、中位腫瘤直徑總和(BLSLD)更小，EGFR突變率更高，PD-L1表達(dá)陰性比例更高、血液腫瘤突變負(fù)荷(bTMB)更低?；貧w分析顯示人種是OS的獨立預(yù)后因素(亞裔 vs 白人:HR為0.647,P=0.021），此外，體力狀況(PS)、組織病理類型、BLSLD和轉(zhuǎn)移數(shù)量也與OS相關(guān)。基因STK11、EGFR、KEAP1、POLE、GRM3、ATM和STAG2突變與免疫治療療效相關(guān)，而TP53、KEAP1、APC、RB1、CREBBP、EPHA5和STAG2突變與OS相關(guān)。亞裔和白人患者各基因突變檢出率存在差異：EGFR(23.8% vs 8.5%)，TP53(30.2% vs 46.9%)和STK11(1.6% vs 12.3%)突變差異顯著(均P<0.05)。

研究結(jié)論

結(jié)果顯示，亞裔和白人在臨床病理特征、基因突變情況等方面存在的差異可能是導(dǎo)致免疫治療在亞裔NSCLC患者中的OS更優(yōu)的原因。該研究為進(jìn)一步研究免疫治療的種族差異提供了線索。

大約有60%~70％的小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者被診斷為廣泛期小細(xì)胞肺癌(ED-SCLC)，這意味疾病已經(jīng)擴(kuò)散出單肺和附近的淋巴結(jié)，并且不能進(jìn)行放射治療，大多數(shù)患者對化療有應(yīng)答，但應(yīng)答持續(xù)時間通常較短，并且腫瘤細(xì)胞會短時間內(nèi)快速生長。目前化療后的標(biāo)準(zhǔn)方案一般是在腫瘤進(jìn)展后采取干預(yù)措施。會議期間來自美國的Taofeek Owonikoko教授公布了CheckMate 451的研究結(jié)果，探討了化療后提前給予免疫維持治療是否能夠改善患者OS。

LBA1_PR-Nivolumab (nivo) plus ipilimumab (ipi), nivo, or placebo (pbo) as maintenance therapy in patients (pts) with extensive disease small cell lung cancer (ED-SCLC) after first-line (1L) platinum-based chemotherapy (chemo):Results from the double-blind, randomized phase III CheckMate 451 study

研究背景

CheckMate 451是一項全球、雙盲、Ⅲ期臨床研究，旨在探討納武利尤單抗+伊匹單抗用于化療進(jìn)展后ED-SCLC患者的維持治療是否能夠改善OS。

研究方法

共納入834例ECOG評分≤1、一線鉑類為基礎(chǔ)化療4周期后疾病進(jìn)展或疾病穩(wěn)定的ED-SCLC患者，按1:1:1隨機(jī)分配接受納武利尤單抗1mg/kg+伊匹單抗3mg/kg Q3W靜脈注射(n=279)、納武利尤單抗240mg Q2W靜脈注射(n=280)、或安慰劑治療(n=275)，按PS評分、性別和之前是否接受預(yù)防性顱腦照射進(jìn)行分層?；颊呓邮苤委熤敝?年或至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒副反應(yīng)。主要研究終點為OS，次要研究終點為PFS。

研究結(jié)果

最少隨訪時間9個月。各組患者基線特征均衡。聯(lián)合免疫治療組與安慰劑組相比OS無顯著差異(HR為0.92)。

納武利尤單抗組與安慰劑組相比也未改善患者OS(HR為0.84)。

PFS方面，聯(lián)合免疫治療組 vs 安慰劑組HR為0.72；納武利尤單抗組 vs 安慰劑組HR為0.67。

按照末次化療的間隔時間進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，末次化療后間隔時間≤5周的患者，用納武利尤單抗單藥維持治療的中位OS明顯優(yōu)于化療組，為12.1個月 vs 8.9個月(HR為0.66)。結(jié)果說明，SCLC在化療穩(wěn)定后，迅速進(jìn)行納武利尤單抗單藥維持治療，可以延長生存時間。

安全性方面，聯(lián)合治療組的可耐受性較差。聯(lián)合治療組的總體不良事件發(fā)生率為86%，納武利尤單抗組為61%，安慰劑組為50%。不良反應(yīng)引起的停藥事件發(fā)生率在聯(lián)合免疫治療組為31%，納武利尤單抗組為9%，安慰劑組不到1%。治療相關(guān)死亡率分別為：聯(lián)合治療組7例(2.5%)，納武利尤單抗組1例，安慰劑組1例。

研究結(jié)論

結(jié)果顯示，在CheckMate 451研究中，納武利尤單抗+伊匹單抗用于一線化療進(jìn)展后ED-SCLC患者的維持治療，并沒有改善患者OS。

主要研究者Taofeek Owonikoko教授表示“這一發(fā)現(xiàn)令人失望，但有跡象表明，與安慰劑相比，接受聯(lián)合免疫治療或納武利尤單抗單藥患者會更晚出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這表示該聯(lián)合治療還是有希望的，尤其對免疫治療有應(yīng)答的患者來說，接下來的挑戰(zhàn)仍是如何選擇和識別能從免疫治療中獲益的患者。”