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腎細(xì)胞癌時(shí)最常見的腎癌類型，占腎癌總數(shù)的90%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界在2018年有40多萬新確診RCC患者，并且有17.5萬人因此去世。 針對轉(zhuǎn)移性RCC的治療自2005年 以來取得了長足的進(jìn)步，多種靶向VEGF受體（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）獲批成為RCC的一線療法，其中包括舒尼替尼和帕唑帕尼。而舒尼替尼在過去十幾年來一直是一線患者的標(biāo)準(zhǔn)療法之一。 4月25日，基于KEYNOTE-426的研究結(jié)果，美國FDA批準(zhǔn)PD-1抗體帕博利珠單抗（Keytruda）聯(lián)合阿西替尼一線用于晚期腎細(xì)胞癌患者。這是首個(gè)PD-1抗體+靶向聯(lián)合療 法獲批，正式開啟了“免疫+靶向”治癌的新時(shí)代。 不到一個(gè)月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)將avelumab（Bavencio）和阿西替尼（Inlyta）聯(lián)合用于晚期腎細(xì)胞癌患者的一線治療。 結(jié)果顯示，在PD-L1陽性人群中，avelumab聯(lián)合阿西替尼的無進(jìn)展生存期為13.8個(gè)月，而舒尼替尼為7.2個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低39％。聯(lián)合療法的緩解率為55.2％，其中包括4個(gè)完全應(yīng)答（CR）和51個(gè)部分應(yīng)答（PR）; 舒尼替尼組的緩解率為25.5％。 在總體人群中，avelumab聯(lián)合阿西替尼組與舒尼替尼組的無進(jìn)展生存期分別為13.8個(gè)月和8.4個(gè)月；緩解率為51.4％和25.7％。 由以上兩組結(jié)果可以看出，PD-L1的表達(dá)與否，并不影響治療效果，聯(lián)合治療組的無進(jìn)展生存期均為13.8個(gè)月，也就是說，采用avelumab聯(lián)合阿西替尼聯(lián)合一線治療腎癌不用進(jìn)行PD-L1表達(dá)的檢測。 關(guān)于安全性，聯(lián)合治療組的副作用發(fā)生比例更少，分別為4％和7％，患者出現(xiàn)3/4級治療相關(guān)不良事件，最常見的是腹瀉（5％vs 3％）。4％的不良事件使得avelumab聯(lián)合阿西替尼治療停藥，而舒尼替尼組是8％。 紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心的研究人員表示，今天FDA批準(zhǔn)avelumab與阿西替尼聯(lián)合使用，為晚期腎癌患者提供一線治療方案，將PD-L1免疫治療與多靶點(diǎn)激酶抑制劑相結(jié)合，與舒尼替尼單藥相比，大大降低腎癌進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，且應(yīng)答率加倍。 腎癌靶向藥大盤點(diǎn) 腎癌的靶向藥物有兩類，一種是抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑，還有一種是mTOR抑制劑。 1、抗血管生成類的靶向藥物 透明細(xì)胞腎癌具有VHL基因突變（突變頻率達(dá)36%），這導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生很多的VEGF蛋白，VEGF過多使得血管生成增加。一些TKI類藥物通過阻斷VEGF來控制腫瘤新血管的形成。 ? 貝伐珠單抗（安維汀?）：靶點(diǎn)VEGFA。2010年2月中國獲批上市，目前已納入國家乙類醫(yī)保目錄。與安慰劑相比，接受貝伐珠單抗治療的患者的無進(jìn)展生存期(PFS)顯著延長，中位PFS：10.2個(gè)月 vs 5.4個(gè)月，客觀緩解率(ORR)也顯著提高，ORR為30% vs 12%。接受貝伐珠單抗與interferon alfa聯(lián)合治療的患者中位總生存期(OS)為23個(gè)月vs 21個(gè)月(單獨(dú)接受interferon alfa治療)。 ? 索拉非尼（多吉美?）：靶點(diǎn)VEGFR1/2/3、PDGFR-β、B-raf、KIT、RET、C-Raf、FLT3。2006年9月中國獲批上市，目前已納入國家乙類醫(yī)保目錄。2006年，作為進(jìn)入中國市場的第一個(gè)腎癌分子靶向藥物，索拉非尼開啟了晚期腎癌靶向治療的大門。索拉非尼一線治療晚期腎癌患者生存獲益顯著，無進(jìn)展生存期(PFS)約9.1個(gè)月，總生存期(OS)長達(dá)29.3個(gè)月。 ? 阿西替尼（英立達(dá)?）：靶點(diǎn)VEGFR1/2/3、PDGFR。2015年4月中國獲批上市，目前已納入國家乙類醫(yī)保國家目錄。阿西替尼用于一次全身治療失敗后進(jìn)展的腎細(xì)胞癌，中位無進(jìn)展生存期：6.7個(gè)月；中位總生存期：20.1個(gè)月；客觀緩解率：19.4%。 ? 舒尼替尼（索坦?）：靶點(diǎn)PDGFR-α/β、VEGFR1/2/3、CSF1R、KIT、RET、FLT3。2007年10月中國獲批上市，目前已納入國家乙類醫(yī)保國家目錄。舒尼替尼用于治療原發(fā)性腎癌，中位無進(jìn)展生存期：12個(gè)月；客觀緩解率：27.5%。 ? 培唑帕尼（維全特?）：靶點(diǎn)PDGFR-α/β、VEGFR1/2/3、ITK、CSF1R、B-raf、KIT、FGFR1/3、LCK。2017年2月中國獲批上市，目前已納入國家乙類醫(yī)保目錄。培唑帕尼用于晚期腎細(xì)胞癌患者的一線治療，以及曾接受細(xì)胞因子治療的晚期腎細(xì)胞癌患者的治療，該產(chǎn)品的獲批為中國晚期腎癌患者提供了新的治療選擇。中位無進(jìn)展生存期：9.2個(gè)月；客觀緩解率：30%；中位總生存期：22.9個(gè)月。 ? 卡博替尼（Cabometyx?）：靶點(diǎn)VEGFR1/2/3，TYRO3，ROS，UFO，TIE2，c-Met/HGFR，KIT，NTRK2，RET。2016年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)該藥用于治療既往接受過抗血管生成治療的晚期RCC患者，2017年12月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)片劑卡博替尼一線治療晚期腎癌(RCC)患者，中國還未獲批上市，目前國內(nèi)有仿制藥在研。中位總生存期：26.6個(gè)月；客觀緩解率：20%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20％。 ? 侖伐替尼（樂衛(wèi)瑪?）：靶點(diǎn)PDGFR-α、VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3/4、KIT、RET。2018年9月中國獲批上市肝癌適應(yīng)癥，腎癌國內(nèi)還未獲批。侖伐替尼目前還未納入醫(yī)保，有仿制藥在研。侖伐替尼聯(lián)合依維莫司用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，中位無進(jìn)展生存期：14.6個(gè)月；客觀緩解率：37%；中位總生存期：25.5個(gè)月。 ? 厄洛替尼（特羅凱?）：靶點(diǎn)EGFR。 ? Tivozanib（Fotivda?）：靶點(diǎn)VEGFR1/2/3。2017年8月獲歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)上市。中國未獲批上市，目前無仿制藥在研。Tivozanib的具體適應(yīng)癥為用于晚期腎細(xì)胞癌成人患者的一線治療、之前接受過細(xì)胞因子一線治療但是疾病進(jìn)展的且未接受過血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)及mTOR通路抑制劑療法的晚期腎細(xì)胞癌患者。中位無進(jìn)展生存期：11.9個(gè)月，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更低。 2、mTOR抑制劑 mTOR是細(xì)胞內(nèi)的一種激酶，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、存活及血管生成相關(guān)蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、生長及代謝。 ? 依維莫司（飛尼妥?）：靶點(diǎn)mTORC2、mTORC1。2013年1月中國獲批上市，目前已納入國家乙類醫(yī)保目錄。依維莫司用于舒尼替尼或索拉非尼治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，中位無進(jìn)展生存期：4.9個(gè)月，客觀緩解率：2%。 ? 替西羅莫司（Torisel ?）：靶點(diǎn)mTORC2、mTORC1。2007年5月美國首批，中國未獲批上市，但有仿制藥在研。替西羅莫司用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，中位總生存期：10.9個(gè)月；中位無進(jìn)展生存期：5.5個(gè)月；總緩解率：8.6%。 3、免疫治療藥物 ? 納武利尤單抗（歐狄沃?）：靶點(diǎn)PD-1。2018年6月中國獲批上市非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，腎癌國內(nèi)還未獲批。納武利尤單抗用于經(jīng)mTOR抑制劑治療后疾病進(jìn)展的晚期腎細(xì)胞癌，中位總生存期：25個(gè)月；總緩解率：21.5%。 小結(jié) 很多人說我們現(xiàn)在靶向藥物其實(shí)已經(jīng)有很多，那么在免疫聯(lián) 合治療時(shí)代，怎樣選擇晚期腎癌的一線治療？ 過去十年確實(shí)是晚期腎癌的靶向治療時(shí)代，但是免疫治療的出現(xiàn)，意味著靶向治療不再是一家獨(dú)大，免疫靶向聯(lián)合將會逐漸成為主流。選擇哪個(gè)方案是適合自己的，仍然需要大專家進(jìn)行評估，給出指導(dǎo)建議。 |
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