在我做小量合成實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，總是對(duì)放大充滿(mǎn)了好奇：什么樣的反應(yīng)能夠放大？小試和放大有什么重要區(qū)別？什么樣的反應(yīng)無(wú)法放大？

以前也問(wèn)過(guò)不少?gòu)氖鹿に囇芯康耐瑢W(xué)，他們給出了一些答案：有些收率低的反應(yīng)無(wú)法放大；有些副產(chǎn)物很難除去的反應(yīng)不能放大；有些使用危險(xiǎn)試劑的反應(yīng)不能放大。。。

在陸陸續(xù)續(xù)地接觸了一些工藝優(yōu)化和工藝生產(chǎn)以后，也慢慢地對(duì)工藝有了一些認(rèn)識(shí)。

目前個(gè)人感覺(jué)：理論上，沒(méi)有什么反應(yīng)不能放大！

雖然個(gè)人主觀上的認(rèn)知是這樣，但是在面對(duì)很多棘手反應(yīng)的時(shí)候，依然是困然重重，在進(jìn)行到更大規(guī)模的制備上，依然是失敗連連。

那么到底是什么原因造成了這種小試和放大的差異？

原因有一些，各種各樣，但是肯定發(fā)生了一些什么：小試在變成放大以后，并不是簡(jiǎn)單的重復(fù)疊加，必然有一些因素改變了，正是因?yàn)檫@些改變，造成了小試和放大的差異。

任何的工藝生產(chǎn)，涉及的參數(shù)太多了，成百上千個(gè)。在一個(gè)老練的工藝研發(fā)人員腦子里面，有各種關(guān)鍵字：KF, assay, 溫度，單雜，釜體積，攪拌形式，氮?dú)獗Ｗo(hù)…..

但是在一個(gè)入門(mén)級(jí)的工藝研發(fā)人員腦子里，可能只有較少的幾個(gè)關(guān)鍵字。那么，當(dāng)研發(fā)人員的認(rèn)知里面，沒(méi)有cover到足夠的關(guān)鍵參數(shù)，有很大可能放大就會(huì)失敗。這個(gè)屬于意識(shí)問(wèn)題。

其中有一個(gè)很重要的原因：放大不僅僅是簡(jiǎn)單的化學(xué)問(wèn)題，里面涉及到了非常多的物理問(wèn)題。學(xué)化學(xué)的人，只能說(shuō)是比較擅長(zhǎng)化學(xué)方面的東西。反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)機(jī)理了然于胸，但放大的時(shí)候，卻問(wèn)題百出。因?yàn)榉糯笮枰C合知識(shí)，放大=化學(xué)+物理，你化學(xué)好，物理沒(méi)有思考，結(jié)果你的放大總分一定不會(huì)高，偏科了。

我們來(lái)舉幾個(gè)案例說(shuō)說(shuō)，其實(shí)放大的時(shí)候，有些因素變化了：

1. 傳熱

放大里面經(jīng)常使用到較低溫度，那么在傳熱這塊，小試和放大有多少區(qū)別？比如我們用10V體積做反應(yīng)，10g的規(guī)模，100ml溶劑，我們用邊長(zhǎng)為10cm的立方體做反應(yīng)，高度h=1cm。那么它的散熱面積為四面+底面：4*10cm*1cm+10cm*10cm=140cm^2。當(dāng)你放大到100kg 的時(shí)候，1000L溶劑，我們用邊長(zhǎng)為1m的立方體做反應(yīng)，高度h=1m，散熱面積為：4*1m*1m+1m*1m=5m²

100kg相對(duì)于10g，放大了1萬(wàn)倍，但是散熱面積只放大了357倍，散熱面積只達(dá)到原來(lái)的3.5%。 如果是一般的反應(yīng)，那么影響不大，但是如果是對(duì)溫度很敏感，也就是溫度是核心工藝參數(shù)，溫度范圍非常窄，那么，沒(méi)有快速散掉的熱量會(huì)造成整體溫度偏高，反應(yīng)速率，副反應(yīng)情況可能都會(huì)明顯不一樣。我們平常在實(shí)驗(yàn)室，滴加格式試劑，可能很快溫度就從20°C下降到10°C。但是如果放大的時(shí)候，以同等的時(shí)間加完物料，產(chǎn)生同等的熱量，在散熱面積急劇減小的情況下，所需要的時(shí)間就大大延長(zhǎng)了，這也是為什么工廠升溫和降溫慢的原因，因?yàn)閭鳠崦娣e大大減少了。那么延長(zhǎng)的時(shí)間，可能會(huì)對(duì)一些對(duì)溫度比較敏感的反應(yīng)產(chǎn)生很大的變化，最終導(dǎo)致反應(yīng)異常。

2.還有一個(gè)非常重要的原因：傳質(zhì)

許多非均相的反應(yīng)，小試的時(shí)候攪拌比較劇烈，效果較好，但是一旦放大以后，發(fā)現(xiàn)效果急劇下降，反應(yīng)轉(zhuǎn)化很少。非均相反由于固體的接觸面積有限，所以沒(méi)有強(qiáng)烈的攪拌，很難達(dá)到很好的效果。這種傳質(zhì)差異引起的生產(chǎn)失敗，在工藝上發(fā)生的情況還是比較多的。一些非均相的催化劑，堿（K2CO3），原料，固體的顆粒大小都有可能會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生巨大影響。

小試過(guò)渡到放大，會(huì)出現(xiàn)異?；蛘叻糯笫?，歸根到底還是有一些因素改變了，只是你沒(méi)有察覺(jué)出來(lái)，或者你以為沒(méi)有多大影響。這個(gè)就屬于認(rèn)知方面的問(wèn)題了

還有一個(gè)很重要的認(rèn)知：工藝出問(wèn)題了，其實(shí)是同時(shí)改變了好幾個(gè)因素，你在排除原因的時(shí)候，你以為你鎖定住了單一變量，其實(shí)有你自己沒(méi)有認(rèn)知到的變量也同時(shí)在變化，或者某個(gè)因素的改變連帶引起了第二個(gè)，第三個(gè)因素的連鎖變化，造成了巨大差異。這個(gè)是常態(tài)，可以說(shuō)大部分人都死在這個(gè)認(rèn)知上。

舉幾個(gè)自己碰到的案例，來(lái)分析下：

1. 當(dāng)時(shí)我們做一個(gè)酶催化反應(yīng)，反應(yīng)做了一段時(shí)間以后，以為有產(chǎn)物，并且認(rèn)為ee值很好。優(yōu)化了好久，篩選了好多條件，后來(lái)發(fā)現(xiàn)根本沒(méi)有產(chǎn)物，原來(lái)是酶在手性柱上的出峰位置和產(chǎn)物一樣。

2. 有個(gè)化合物濃縮的時(shí)候總是變質(zhì)，我們嘗試了添加酸，堿等去濃縮，發(fā)現(xiàn)效果好了很多，于是下結(jié)論可以添加酸堿來(lái)抑制變質(zhì)。后來(lái)的一些研究發(fā)現(xiàn)，樣品在配樣溶劑MeOH中容易變質(zhì)，其實(shí)化合物濃縮后沒(méi)有變質(zhì)，只是HPLC等待進(jìn)樣的過(guò)程中，以每小時(shí)1%的速率變質(zhì)了，排樣快，純度好；等很久才進(jìn)樣，那么純度明顯降低。我們以為的酸堿可以抑制變質(zhì)結(jié)論其實(shí)是錯(cuò)誤的，我們排除問(wèn)題的時(shí)候，以為是控制的單一變量改變導(dǎo)致的結(jié)果改變，但是實(shí)際上是由于另一個(gè)你沒(méi)有g(shù)et到的點(diǎn)，也在同時(shí)影響結(jié)果，造成了誤判，浪費(fèi)了大量時(shí)間。

3. 有一個(gè)縮合反應(yīng)，我們一開(kāi)始只關(guān)注反應(yīng)過(guò)程中會(huì)生成雜質(zhì)A，一直在優(yōu)化反應(yīng)條件控制雜質(zhì)A的出現(xiàn)程度，在篩選堿的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)使用NaOH, Na2CO3，KHCO3，雜質(zhì)A很大，達(dá)到1.0%以上。但是當(dāng)時(shí)沒(méi)有平行開(kāi)使用K2CO3的反應(yīng)（之前使用K2CO3, 雜質(zhì)只達(dá)到0.2%水平）。于是我們得出結(jié)論K2CO3做堿，可以比其他堿有更明顯的控制雜質(zhì)效果。但是最終研究發(fā)現(xiàn)，除了反應(yīng)會(huì)生成雜質(zhì)A，其實(shí)原料也會(huì)帶進(jìn)來(lái)雜質(zhì)A，NaOH, N2CO3，KHCO3那些條件中之所以會(huì)有那么高雜質(zhì)水平，完全是因?yàn)樵现幸呀?jīng)含有很高的雜質(zhì)A，導(dǎo)致對(duì)堿種類(lèi)的誤判，如果是同樣的原料，其實(shí)K2CO3和NaOH，Na2CO3等產(chǎn)生雜質(zhì)的效果都是差不多的。

上面這些案例無(wú)非說(shuō)明了一個(gè)問(wèn)題：很多時(shí)候你以為的單一變量，實(shí)際上是多變量，只是你沒(méi)有g(shù)et有其他因素在變化。尤其是當(dāng)你發(fā)現(xiàn)有好幾個(gè)反應(yīng)自相矛盾的時(shí)候，你更要停下來(lái)好好思考下：我真的控制了單一變量了嗎？有沒(méi)有其他因素也在跟著變？

就分析方面，經(jīng)常會(huì)有坑，配樣溶劑污染；中控淬滅不合理，不能顯示真實(shí)反應(yīng)情況；柱子有殘留；溶劑展開(kāi)劑有人配錯(cuò)了；流動(dòng)相比例不對(duì)，這些因素都會(huì)對(duì)你的判斷造成巨大干擾。

如果你可以把這些從小試到放大的因素找到，并且通過(guò)設(shè)計(jì)來(lái)把這種變化消除，或者改變方法讓工藝更加的robust，那么放大就會(huì)沒(méi)有問(wèn)題。

比如打漿，可能小試的時(shí)候，量比較小，攪拌比較劇烈，攪拌比較充分，但是一旦放大，由于顆粒大小不均勻，純度提高效果明顯降低。還有很多時(shí)候，使用攪拌子和機(jī)械攪拌，差距很大，原因在于攪拌子導(dǎo)致析晶的晶體和瓶子底部有一個(gè)研磨，造成固體顆粒很細(xì)，純度反而較好，但是一放大后，發(fā)現(xiàn)效果大大下降，這個(gè)也碰到過(guò)很多次了，5g沒(méi)有問(wèn)題，一放大到20g用機(jī)械攪拌，馬上就不一樣了，就是因?yàn)閿嚢枳拥难心プ饔谩?/p>

我們要盡量模擬工廠的情況，攪拌速度，濃縮用夾套，滴加時(shí)間保持一致等，來(lái)避免小試和放大造成偏差。

除了通過(guò)一些反應(yīng)優(yōu)化來(lái)改變，研發(fā)人員還可以通過(guò)發(fā)明一些新設(shè)備來(lái)減少放大造成的改變。比如做一些反應(yīng)速率很快的反應(yīng)，一些放熱很明顯的反應(yīng)，一些底物活性很高的反應(yīng)，因?yàn)榉艧岙惓?dǎo)致放大經(jīng)常失敗，那么可以開(kāi)發(fā)強(qiáng)散熱設(shè)備。常規(guī)的反應(yīng)釜無(wú)法達(dá)標(biāo)，那么可以使用流體化學(xué)來(lái)達(dá)到更大的散熱面積，從而把散熱這個(gè)差異給消滅掉。

總之，就是找到真正的差異，找到背后的本質(zhì)問(wèn)題，并且想辦法消滅差異，這是保持小試和放大不會(huì)有異常的思路。包括改變反應(yīng)方式，改變反應(yīng)試劑，設(shè)計(jì)新型反應(yīng)設(shè)備等等，都可以。

只要消滅差異，任何反應(yīng)都可以被放大。