|
隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（例如PD-1藥物）越來越廣泛地應(yīng)用于臨床，一些免疫相關(guān)的不良反應(yīng)也隨之浮現(xiàn)，其中，免疫性肝炎是潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。那么，為什么PD-1藥物會引起肝炎？出現(xiàn)肝炎后該如何處理？對腫瘤治療有何影響？2018年5月發(fā)表在國外醫(yī)學(xué)期刊《腫瘤醫(yī)師》（The Oncologist）上的一篇綜述，就免疫相關(guān)性肝炎的常見問題進(jìn)行了解答。 免疫性肝炎—— 發(fā)病原因 由于腫瘤會產(chǎn)生一些突變蛋白的表達(dá)，因此，許多腫瘤可以被人體的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)（也稱后天免疫系統(tǒng)）所識別，并產(chǎn)生自發(fā)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，大多數(shù)這種自發(fā)的免疫反應(yīng)并沒有強(qiáng)烈到足以導(dǎo)致腫瘤消退，部分原因是由于腫瘤會表達(dá)一種免疫“檢查點(diǎn)”受體，從而抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的攻擊。 而我們熟知的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，例如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡分子1（PD-1），就是通過阻斷這種受體，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤作用而產(chǎn)生療效（圖1）。 ▲ 圖1.PD-1\PD-L1抑制劑的抗腫瘤機(jī)制 但在增強(qiáng)人體自發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的同時(shí)，被激活的T細(xì)胞也會對一些正常細(xì)胞產(chǎn)生攻擊，從而導(dǎo)致自體免疫性不良反應(yīng)，最常受累的部位包括皮膚、消化道和肝臟、內(nèi)分泌器官和肺。 而免疫性肝炎就是自體免疫反應(yīng)對肝臟正常細(xì)胞產(chǎn)生攻擊所引起的。 據(jù)報(bào)道，免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致肝毒性的發(fā)生率為1%~17%。具體的發(fā)生率與使用的藥物及所患的腫瘤類型有關(guān)，但聯(lián)合使用兩種免疫藥物（CTLA-4和PD-1）的患者更容易發(fā)生肝毒性。其中，肝炎是最常見的輕度肝臟不良反應(yīng)，但嚴(yán)重（3/4級）的肝毒性也有發(fā)生。 臨床表現(xiàn) 免疫性肝炎的臨床表現(xiàn)個(gè)體差異很大，有的患者沒有癥狀，或具有一些非特異性癥狀，例如發(fā)熱、疲乏，有的患者則疾病進(jìn)展迅速，甚至出現(xiàn)爆發(fā)性肝炎。 最常見的初始表現(xiàn)是無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)升高。 發(fā)作時(shí)間 不同報(bào)道中，轉(zhuǎn)氨酶升高的中位發(fā)作時(shí)間大約在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后的6~14周。不過，具體時(shí)間與腫瘤類型及使用的藥物類型有關(guān)。例如，nivolumab（納武單抗）治療肺癌患者，出現(xiàn)肝炎的時(shí)間比pembrolizumab（派姆單抗）治療要晚，也比治療黑色素瘤出現(xiàn)的晚。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后 癌癥患者出現(xiàn)肝臟異常指標(biāo)可能是多種原因?qū)е碌?，因此需要進(jìn)行鑒別診斷，常用的檢查手段包括病毒血清學(xué)檢測、肝臟超聲、斷面成像及肝活檢。并結(jié)合以下幾個(gè)方面進(jìn)行判斷： 病史回顧 詢問患者飲酒狀況，是否具有乙肝、丙肝及非酒精脂肪肝，既往使用的化療藥物，以及其他肝毒性藥物（例如中草藥等）。 臨床表現(xiàn) 患者通常無癥狀，或具有非特異性癥狀，例如疲勞。淤膽型肝炎可能出現(xiàn)瘙癢，但也可能是藥物引起的肝損傷。 體格檢查 免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的肝炎通常沒有體格檢查方面的異常，如果檢查發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重肝損傷的跡象，例如撲翼樣震顫、腹水等，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步評估。 在診斷免疫相關(guān)性肝炎的同時(shí)，還應(yīng)排查患者可能出現(xiàn)的其他肝臟異常情況，例如肝病進(jìn)展（或假性進(jìn)展）、肝臟急性感染、藥物誘導(dǎo)的肝損傷、轉(zhuǎn)移癌引起的血栓栓塞（例如：門靜脈血栓）、肝性休克、酒精性肝炎、肌炎以及免疫介導(dǎo)性肝炎等。 CTCAE標(biāo)準(zhǔn)可能低估免疫性肝炎的嚴(yán)重程度，肝硬化患者尤其要注意 目前使用不良反應(yīng)通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）來對免疫相關(guān)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，但CTCAE主要用于化療患者，因此可能會低估免疫性肝炎的嚴(yán)重程度（表1）。 需指出的是，在散發(fā)的自體免疫性肝炎中，轉(zhuǎn)氨酶越高并不意味著肝組織損傷一定就越嚴(yán)重，尤其是對于肝纖維化患者。 此外，對于肝硬化患者，使用CTCAE標(biāo)準(zhǔn)很可能會低估疾病的嚴(yán)重程度，因?yàn)楦斡不颊呓】档母渭?xì)胞數(shù)量較少，同樣的肝炎水平，其轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)會比較低，而且更可能出現(xiàn)肝臟失代償。因此，使用Child分級標(biāo)準(zhǔn)對肝硬化患者進(jìn)行治療監(jiān)測很重要，Child分級的變化應(yīng)作為嚴(yán)重的不良事件來處理，無論其肝酶水平如何。 大多數(shù)患者對一線糖皮質(zhì)激素治療有效， 嚴(yán)重的肝病治療起來很棘手，最好由熟悉癌癥和免疫治療的醫(yī)生，以及肝病治療和肝臟病理學(xué)方面的專業(yè)醫(yī)生組成多學(xué)科小組共同參與治療。這樣不僅有助于明確診斷，還有助癥狀控制。 一線治療方案：糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是疑似或已確診的免疫相關(guān)性肝炎的一線治療方案。但其使用劑量及具體給藥方案目前尚不明確。大多數(shù)醫(yī)院借鑒了免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的其他免疫疾病，或自發(fā)性自體免疫性肝炎的給藥經(jīng)驗(yàn)。 美國麻省總醫(yī)院的治療經(jīng)驗(yàn)：
由于糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制作用，且副作用很多，因此在未獲得明確診斷之前，切勿濫用激素。 長期預(yù)后 大多數(shù)患者經(jīng)過治療，會解除免疫治療引起的肝損傷，且長期預(yù)后良好。但對于肝硬化患者，由于數(shù)據(jù)缺乏，其預(yù)后狀況還不明確，此類患者應(yīng)謹(jǐn)慎治療，并和肝病科醫(yī)生共同參與決策。 出現(xiàn)免疫性肝炎后， 如果肝炎并非由免疫檢查點(diǎn)抑制劑所導(dǎo)致，患者仍可使用原有的免疫藥物再次治療。 如果轉(zhuǎn)氨酶升高能夠快速解除，通常是其他原因?qū)е?，也可以考慮再次治療。 輕度（1級）肝炎患者無需停藥。 CTLA-4類藥物治療后出現(xiàn)肝炎的患者，換用PD-1/PD-L1類藥物治療不一定會再次出現(xiàn)肝炎。但在接受再次治療時(shí)，最好避免使用同一類的免疫治療藥物。 結(jié)論 免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的肝毒性反應(yīng)在不同患者中差異很大，病理機(jī)制很復(fù)雜，免疫介導(dǎo)是其中的一個(gè)重要原因。免疫相關(guān)性肝炎的發(fā)生率與藥物類型有關(guān)，且在聯(lián)合使用CTLA-4和PD-1藥物的患者中更易發(fā)生。 對患者進(jìn)行基礎(chǔ)的健康狀況評估很重要，但即使存在嚴(yán)重的肝病，也仍可以接受免疫治療。但治療前有肝硬化或肝功能不全的患者，在接受免疫治療期間應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測。目前常用的CTCAE標(biāo)準(zhǔn)并不能準(zhǔn)確判斷肝病的嚴(yán)重程度。 免疫治療后肝炎發(fā)作的具體時(shí)間存在個(gè)體差異，因此臨床上應(yīng)注意密切觀察。即使明確診斷為免疫性肝炎，目前的治療策略仍不夠理想，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的共同努力，制定個(gè)體化的治療方案。 參考文獻(xiàn) Kerry R , Molly T , Michael D . Diagnosis and Management of Hepatitis in Patients on Checkpoint Blockade[J]. The Oncologist, 2018;23:991–997 特瑞普利單抗（商品名：拓益，英文名：Toripalimab Injection）是君實(shí)生物自主研發(fā)的抗PD-1單抗，于2018年12月17日獲批上市，用于治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。 |
|
|
