2019年4月28日，肺騰邀請到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科的楊廣建醫(yī)生為大家?guī)砹艘粓鼍实木€上答疑，為了讓大家更好地回聽與了解本次答疑內(nèi)容，肺騰將內(nèi)容整理如下，希望各位患友能從中得到學(xué)習(xí)和借鑒。

答疑部分

答：這個問題目前沒有定論。我將問題中的突變理解為HER2 插入突變，前面已經(jīng)提到過，免疫治療對HER2插入突變的療效目前還沒有確定，2018年美國ASCO上的回顧性報道提示免疫檢查點抑制劑對HER2 20號外顯子突變型肺癌療效不佳，療效低于經(jīng)典突變和EGFR 20號外顯子突變，但為小樣本研究。

如果病情歷經(jīng)化療、靶向治療后進展，沒有可行的治療方案時，免疫治療是可以嘗試的。

但是，需要強調(diào)的一點是任何藥物的應(yīng)用都有黃金時刻，免疫治療也不例外。它一定要在病人身體狀態(tài)允許的情況下應(yīng)用，至于是單藥還是聯(lián)合其他藥物，與患者具體病情和治療需要有關(guān)。單藥免疫治療還是免疫聯(lián)合治療會對HER2 20號插入突變肺癌效果好，目前無研究數(shù)據(jù)支持，值得探討。

我院目前正在開展免疫單藥治療HER2插入突變肺癌的臨床試驗，如果試驗發(fā)現(xiàn)，單藥免疫治療就對HER2 20號外顯子插入突變有明顯的抑制作用，后續(xù)會擴大入組人群，期待盡快看到試驗結(jié)果。

答：首先患者需要明確肺部炎癥的病因，明確是感染導(dǎo)致，還是原有肺部基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致，或者是相關(guān)藥物導(dǎo)致。沒有發(fā)燒及其他肺炎癥狀，不代表不存在感染。在這種情況下建議進行血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等感染指標(biāo)檢驗，判斷是否合并細菌、真菌等病原菌的感染，如果明確感染則應(yīng)盡快抗感染治療。

如果確定不是感染導(dǎo)致的肺炎，而是其他因素導(dǎo)致的，如間質(zhì)性肺炎，這種情況下不建議采取免疫治療。若患者基礎(chǔ)肺功能比較差，既往有間質(zhì)性肺病時，使用免疫治療會增大出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的概率。至于后續(xù)能否使用，需要看肺部炎癥的控制情況和轉(zhuǎn)歸決定。

答：目前，波齊替尼尚未上市，亦未開始在中國進行臨床試驗。該患者已經(jīng)服用了十個月的波齊替尼，說明前期療效比較好。

波齊替尼耐藥后，需要根據(jù)患者具體轉(zhuǎn)移情況分析耐藥的原因，如患者肝轉(zhuǎn)移明確進展，患者體力狀態(tài)好且有穿刺意向，可針對肝部迅速進展的轉(zhuǎn)移灶穿刺進行腫瘤組織二代基因測序，判斷除了插入突變是否還有其他通路的改變，如MET基因擴增、HER2基因擴增等。

如果患者不能耐受，可以考慮無創(chuàng)的血液NGS基因檢測。

波齊替尼耐藥后續(xù)建議過渡到正常的化療或參加相關(guān)臨床試驗。波奇替尼耐藥后的治療沒有標(biāo)準，是“仁者見仁，智者見智”的問題。

希望該患者積極找到耐藥原因，在自己體力狀態(tài)允許的情況下選擇后續(xù)適合的治療方案。我們也希望波齊替尼II期臨床試驗?zāi)茉缛赵谥袊_展，以便去研究波齊替尼的耐藥機制，促進新藥的研發(fā)。

答：目前安羅替尼、阿帕替尼、貝伐珠單抗是常用的3類抗血管生成的藥物，前兩者為口服藥物，貝伐珠單抗為靜脈輸注。

如果患者在初次使用時就有比較好的效果，后續(xù)可以繼續(xù)應(yīng)用，因為目前安羅替尼、阿帕替尼都是協(xié)助抗腫瘤血管生成藥物，而腫瘤的新生血管生成是時刻存在的。

在腫瘤對抗血管生成治療耐藥方面，目前臨床還沒有相關(guān)機制報道，所以患者能耐受安羅替尼、阿帕替尼的副作用，且腫瘤在抗血管生成藥物的控制下保持相對平穩(wěn)，安羅替尼、阿帕替尼后期是考慮可以再使用的。

另外任何藥物的使用都有一定的毒性，而抗血管生成藥物對血管的損傷也比較重，其常見的副作用，輕則有高血壓、手足反應(yīng)綜合征；重則會導(dǎo)致血栓形成（肺栓塞）、出血等。

故要在認識到安羅替尼、阿帕替尼等抗血管生成藥物的療效同時，也要預(yù)期到該類藥物的治療風(fēng)險。任何抗腫瘤治療都是有風(fēng)險的，都需要經(jīng)過醫(yī)生評估，在與患者和家屬交流后使用，患者切忌自己隨意搭配。

答：目前還沒有關(guān)于波齊替尼耐藥機制的研究，臨床上HER2 基因20號外顯子插入突變肺癌患者在使用波齊替尼耐藥后，暫未發(fā)現(xiàn)HER2基因的二次耐藥基因，在其他的旁路通道也沒有檢測到其他信號，所以目前對波齊替尼的耐藥機制尚不明確。

波齊替尼耐藥后，如果患者想繼續(xù)服用波齊替尼，出于病情控制，考慮聯(lián)用抗血管生成藥，即“A+T”治療方案，是可以嘗試的。

但至于提到的“逆轉(zhuǎn)耐藥”，這是目前無定論的。 該患者家屬提到的A+T聯(lián)合并無所謂的最佳時期，因為無法證明波齊替尼耐藥后聯(lián)合抗血管藥物一定會有效，該方案只能是一種嘗試方法。

波齊替尼可以入腦，但其入腦的能力較弱，患者若顱外控制比較好，腫瘤耐藥時容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移甚至腦膜轉(zhuǎn)移。

 此時，加入抗血管藥物可以讓腫瘤新生的雜亂無章的血管正?；?，同時也可以增強協(xié)同抗腫瘤作用。尤其當(dāng)腦轉(zhuǎn)移合并腦水腫時，輸注貝伐單抗可以較明顯的緩解腦水腫。所以這位患者在頭部控制得不是很好的情況下，要及早進行顱內(nèi)干預(yù)治療。

答：該患者有肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，屬于Ⅳ期非小細胞肺癌，對于該患者，目前放療是姑息治療手段，并不能改善預(yù)后生存，這也不是一種全身治療手段。

在6周期化療之后，單獨對肺內(nèi)病灶進行放療，不會起到延緩耐藥的作用。因為不清楚該患者是只有一個肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶還是有多個肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，如果該患者肺內(nèi)有多發(fā)轉(zhuǎn)移，此時進行放療沒有意義，甚至還可能會引起放射性肺炎。

常規(guī)的處理Ⅳ期非小細胞肺癌，6周期一線化療后在腫瘤控制得不錯的情況下，一般會改為維持化療，不會采用聯(lián)合放療，除非患者現(xiàn)在有嚴重的阻塞性肺炎或合并有上腔靜脈綜合征，在這種不得已、需要降低腫瘤負荷的情況下才會使用。

答：達克替尼作為第二代EGFR不可逆的抑制劑，對于HER2 基因20號外顯子插入突變有效率不高，相關(guān)研究表明在26例HER2突變患者中只有3人部分緩解，客觀緩解率僅僅為11.5%，PFS僅僅為3個月。從它的療效上看，治療HER2基因20號外顯子插入肺癌是較低的。

答：前面講解中提到，吡洛替尼單藥治療HER2基因 20號外顯子突變肺癌患者的臨床試驗表明其客觀有效率為53.3%，中位PFS為6.4個月，但是在真實世界的應(yīng)用中，這一藥物有效時間相較臨床試驗略短。

答：波齊替尼的副作用較大，在臨床實踐中觀察到的最常見的不良反應(yīng)有皮疹、口腔粘膜炎、腹瀉等皮膚毒性反應(yīng)。患者出現(xiàn)血尿，不知道是否是在使用波齊替尼的同時還使用了一些其他藥物，因為單藥使用波齊替尼發(fā)生血尿的概率比較小。

針對該患者的情況，建議先暫停波齊替尼治療，至腎內(nèi)科行?？茩z查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)+尿沉渣、尿相差等 ，明確血尿來源于腎小球還是腎小管。如果患者應(yīng)用過免疫抑制劑等其他的藥物導(dǎo)致腎損傷，也會出現(xiàn)血尿。

這個鑒別診斷比較繁雜，也希望該患者在最初發(fā)現(xiàn)血尿癥狀后，及早尋找?？漆t(yī)生進行診治干預(yù)。

答：目前TDM1在內(nèi)陸還沒有上市，使用前需考慮到藥物的可獲得性。TDM1對HER2 20號外顯子插入突變肺癌是有效的。

2018年一項II期試驗曾公布單藥TDM1治療HER2突變肺癌的有效率為44%左右，中位PFS為5個月，且無論是針對插入突變還是點突變患者都有緩解，且其耐受性較高，一般都是1-2度的輕度不良反應(yīng)，且其中一例患者PFS能長達11個月。

因此TDM1可以作為HER2 20號外顯子插入突變肺癌患者的治療選擇策略。TDM1用了三個療程耐藥后能否聯(lián)合安羅替尼服用，首先取決于患者體力狀況、各項檢查指標(biāo)是否符合應(yīng)用安羅替尼的指征，如果患者有禁忌癥則不能使用；其次在TDM1耐藥后加入抗血管生成藥物能否對患者病情起到幫助，目前還不明確。建議該患者與醫(yī)生協(xié)商是否需要加安羅替尼。

答：國家癌癥中心針對肺癌少見基因突變積累了一定的數(shù)據(jù)。

目前我院內(nèi)科相關(guān)專家針對EGFR和HER2 20號外顯子插入突變患者，在診療了上百例來自全國各地的不同的患者情況后也有了一定的治療經(jīng)驗。

針對HER2基因20號外顯子插入突變目前沒有標(biāo)準治療的，在目前已上市靶向藥效果不佳，波齊替尼臨床不可獲得的情況下，優(yōu)先推薦傳統(tǒng)含鉑化療或者聯(lián)合抗血管生成治療。

但是化療耐藥有效時間相對較短，耐藥后這部分人該何去何從，目前沒有比較研究。

在今年五月份美國的ASCO大會上，我院相關(guān)團隊會報道關(guān)于中國肺癌插入突變真實世界的治療研究報道。同時也希望國際上更多針對少見基因突變的新藥能夠在我國進行臨床試驗。

這里主要給大家簡要分析了HER2基因 20號外顯子插入突變型非小細胞肺癌的現(xiàn)狀、診療困境和挑戰(zhàn)，希望各位患者平時能夠多多關(guān)注“Haalthy肺騰助手”這一為廣大肺癌患者做努力、做實事的醫(yī)患交流平臺。

也希望更多的HER2 基因20號外顯子插入突變肺癌患者能來我院參加上述的兩個試驗：免疫治療和吡洛替尼聯(lián)合抗血管治療。