關(guān)于EGFR ex20ins突變NSCLC，哪些新藥斬獲新進(jìn)展？丨2022 ASCO

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打卡最新研究進(jìn)展

2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)于2021年6月3日-7日以線上虛擬會(huì)議形勢(shì)召開。會(huì)上，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療迎來眾多新進(jìn)展，本文就EGFR 20外顯子插入（ex20ins）突變NSCLC 治療相關(guān)的研究進(jìn)行整理，以饗讀者。

1	CLN-081治療EGFR ex20ins突變NSCLC患者安全、有效

CLN-081是一種新型、不可逆、口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對(duì)包括ex20ins在內(nèi)的EGFR突變具有廣泛的活性，并且對(duì)ex20ins的選擇性高于野生型（WT）EGFR。CLN-081已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）突破性療法認(rèn)定，用于治療EGFR ex20ins NSCLC患者。

一項(xiàng)多中心I/IIa期研究納入攜帶EGFR ex20ins突變的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，包括病情穩(wěn)定≥4周的腦轉(zhuǎn)移患者，評(píng)估了CLN-081的安全性和療效。（摘要號(hào)：9007）

結(jié)果顯示，納入73例患者。66%患者的既往治療線數(shù)≥2，36%患者接受過EGFR-TKI治療，55%患者接受過免疫治療。

CLN-081的給藥劑量范圍為30~150 mg BID。大多數(shù)不良事件（AE）為1/2級(jí)；在CLN-081給藥劑量＜150 mg情況下，劑量減少和停藥少見，且未觀察到≥3級(jí)皮疹和腹瀉（表1）。

表1 治療相關(guān)不良事件

在總體人群中，28例（38.4%）確認(rèn)部分緩解（PR），42例（57.5%）疾病穩(wěn)定（SD），3例（4.1%）疾病進(jìn)展（PD）。在100 mg BID患者亞組，總緩解率（ORR）為41%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）>21個(gè)月（圖1），mPFS為12 個(gè)月（圖2）。

圖1 靶病變自基線的最佳百分比變化以及按CLN-081劑量水平分層的確認(rèn)緩解率

圖2 按劑量水平分層的無進(jìn)展生存分析

結(jié)果表明，對(duì)于CLN-081劑量＜150 mg BID的長(zhǎng)期治療，安全性特征經(jīng)得起檢驗(yàn)。對(duì)于這些接受過大量預(yù)治療患者，包括其他EGFR-TKI治療后出現(xiàn)進(jìn)展的患者，可從CLN-081治療獲得客觀緩解，尤其劑量為100 mg BID時(shí)的療效非常令人鼓舞。

2	對(duì)于EGFR ex20ins+ 轉(zhuǎn)移性NSCLC患者疾病進(jìn)展后的治療，Mobocertinib研究結(jié)果出爐

Mobocertinib是一種有效、不可逆、口服TKI，可選擇性地靶向NSCLC的EGFR ex20ins。

一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心研究在114例罹患EGFR ex20ins+ mNSCLC的鉑類經(jīng)治患者（PPP）中，按首個(gè)PD部位（腦與顱外）分析了PPP隊(duì)列中PD后繼續(xù)Mobocertinib治療患者的數(shù)據(jù)。（摘要號(hào)：9099）

結(jié)果顯示，獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估的確認(rèn)客觀緩解率（cORR）為28%，mDOR為17.5個(gè)月。無基線腦轉(zhuǎn)移患者的IRC評(píng)估cORR為34%，而有基線腦轉(zhuǎn)移患者為18%；二者的中位無進(jìn)展生存（PFS）分別為9.2個(gè)月和3.7個(gè)月（表2）。

根據(jù)研究者（INV）評(píng)估，64例患者PD。在21例首個(gè)PD部位累及腦部的患者（其中11例首個(gè)PD部位僅累及腦）中，17例（81%）PD后仍繼續(xù)使用Mobocertinib治療（圖3）；7例（33%）接受了腦部放療并繼續(xù)使用 Mobocertinib治療，其中3例繼續(xù)使用Mobocertinib治療≥6 個(gè)月，1例使用≥12個(gè)月。在首個(gè)PD部位累及顱外的患者（43例）中，28例（65%）在PD之后繼續(xù)Mobocertinib治療，4例（9%）繼續(xù)Mobocertinib治療≥6 個(gè)月。

鑒于首個(gè)PD部位累及腦部的頻率高（25%），基線腦轉(zhuǎn)移患者的IRC 評(píng)估cORR在數(shù)值上較低，結(jié)果提示Mobocertinib可能具有有限的顱內(nèi)活性。不過，PD累及腦部的患者可能從Mobocertinib治療聯(lián)合放療（治療腦部病變）中獲益。

表2 整體隊(duì)列和按有無基線腦轉(zhuǎn)移分層的mobocertinib 治療療效

圖3 按首個(gè)疾病進(jìn)展部位分層，疾病進(jìn)展（根據(jù)研究者評(píng)估）后繼續(xù)使用mobocertinib 治療的患者比例

3	對(duì)于EGFR ex20ins NSCLC患者，Mobocertinib與Amivantamab的療效相似

Mobocertinib（Mobo）和Amivantamab（Ami）已獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療鉑類化療期間或之后發(fā)生疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

針對(duì)一項(xiàng)I/II期單臂研究（Mobo 160 mg QD，n=114）和一項(xiàng)I期單臂研究[Ami 1050 mg（1400 mg，≥80 kg），n=81]中鉑類經(jīng)治的EGFR ex20ins+ NSCLC患者，研究者采用非錨定MAIC 方法比較了Mobo和Ami之間的cORR、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、PFS和總生存（OS）。（摘要號(hào)：9115）

結(jié)果顯示，在匹配調(diào)整間接比較（MAIC）加權(quán)之后，Mobo治療患者與Ami治療患者之間的基線特征平衡。

對(duì)于INV評(píng)估的OS 和cORR，Mobo治療患者與Ami治療患者相似（表3，圖4）。

對(duì)于IRC評(píng)估的cORR，Ami治療患者在數(shù)值上更高（OR=0.64，p=0.230）。對(duì)于IRC PFS，調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比（HR）在數(shù)值上對(duì)Mobo有利（HR=0.82，p=0.417）。

在應(yīng)答者中，Mobo治療的DOR更長(zhǎng)（INV評(píng)估的DOR：HR=0.44，p=0.049；IRC評(píng)估的DOR：HR=0.56，p=0.149）。

總體而言，Mobo和Ami似乎具有相似的療效。同時(shí)，兩藥各自具有不同的作用機(jī)制和給藥途徑，可為治療EGFR ex20ins+ NSCLC提供不同的選擇。

表3 MAIC加權(quán)前后的治療療效

圖4 總生存和無進(jìn)展生存曲線

4	對(duì)于EGFR ex20ins+晚期 NSCLC 患者，ctDNA分子分析有助于評(píng)估突變狀態(tài)和疾病進(jìn)展

循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）是診斷和監(jiān)測(cè)NSCLC患者基因突變的重要工具。針對(duì)一項(xiàng)I/II期研究中接受 Mobocertinib（160 mg QD）治療的EGFR ex20ins+晚期NSCLC患者，研究者評(píng)估了腫瘤與血漿樣本的EGFR ex20ins 突變，分析了Mobocertinib治療后的EGFR ex20ins變異等位基因頻率（VAF）變化以及其與治療反應(yīng)的相關(guān)性，并識(shí)別了獲得性耐藥的潛在新變異。（摘要號(hào)：9108）

在基線，研究者收集了腫瘤組織樣本；在基線、2個(gè)月和治療結(jié)束時(shí)，收集了血漿樣本。

結(jié)果顯示，在38例組織學(xué)檢查確認(rèn)EGFR ex20ins+ NSCLC的患者中，有29例（76%）BL時(shí)經(jīng)ctDNA測(cè)序檢出EGFR ex20ins突變。在Mobocertinib治療后獲得PR或SD患者中，治療2個(gè)月時(shí)EGFR ex20ins的VAF顯著降低，但在PD患者中則沒有。

在33例患者的127個(gè)基因中共檢測(cè)出217個(gè)變異，EGFR、TP53 和 DNMT3A是出現(xiàn)變異的最常見基因。其中，在EGFR 20外顯子的兩個(gè)突變熱點(diǎn)中觀察到了新的突變（圖4），包括6個(gè)“α C螺旋后的環(huán)”上的突變（5例患者），5個(gè)T790M守門員突變（5例患者）。

結(jié)果表明，BL時(shí)組織與血漿ctDNA之間的EGFR ex20ins 突變一致性為76%。對(duì)于Mobocertinib治療的PR和SD患者，EGFR ex20ins VAF在治療2 個(gè)月后顯著下降，但在PD患者中則沒有。在EGFR 插入位點(diǎn)（α C螺旋后的環(huán)）和守門員突變T790M常觀察到新突變。C螺旋后的環(huán)上T790M處出現(xiàn)的EGFR新突變可能與Mobocertinib 耐藥性關(guān)。

圖4 EGFR 20外顯子的兩個(gè)EGFR突變熱點(diǎn)

5	伏美替尼治療中國EGFR ex20ins突變NSCLC患者療效初顯

一項(xiàng)中國研究回顧性觀察了伏美替尼在中國EGFR ex20ins突變NSCLC患者中的短期療效和安全性。該研究回顧性收集了15例于2021年4月至2021年12月在江蘇省常州市兩家醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療的EGFR ex20ins突變NSCLC患者資料；這些患者均接受口服伏美替尼160mg治療，直至疾病進(jìn)展、藥物不耐受、患者拒絕用藥或死亡。（摘要號(hào)：e21063）

結(jié)果顯示，患者的既往治療線數(shù)≥2，中位年齡為62歲，男性占53.3%（8例），ECOG評(píng)分多為1分（13例，86.7%），大多數(shù)無吸煙史（13例，86.7%）。

在15例患者中，研究者發(fā)現(xiàn)了10種不同的EGFR ex20ins變異，其中p.A767_V769dup（3例）和 p.A767_V769dup（4例）較常見。

隨訪結(jié)束時(shí)，15例患者均完成了至少一次療效評(píng)價(jià)，且均出現(xiàn)不同程度的腫瘤消退。8例患者達(dá)到PR，7例患者SD。ORR為53.5%，疾病控制率（DCR）為100%。3 個(gè)月PFS率為100%。

另外，未觀察到3級(jí)或以上AE。

結(jié)果表明，第三代EGFR-TKI伏美替尼具有良好的療效和可接受的安全性。鑒于EGFR ex20ins突變的異質(zhì)性，靶向治療的療效則可能因突變類型而異，尚需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] Helena Alexandra Yu, et al. Phase (Ph) 1/2a study of CLN-081 in patients (pts) with NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations (Ins20). 2022 ASCO Abstract #9007.

https://meetings./abstracts-presentations/208973

[2] Pasi A. Janne, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Treatment (tx) beyond progressive disease (PD) in platinum-pretreated patients (pts) with and without intracranial PD. 2022 ASCO Abstract #9099.

https://meetings./abstracts-presentations/212854

[3] Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Matching-adjusted indirect comparison (MAIC) of mobocertinib versus amivantamab in patients with non–small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertions (ex20ins). 2022 ASCO Abstract #9115.

https://meetings./abstracts-presentations/212874

[4] Sylvie Vincent, et al. Molecular analysis of circulating tumor DNA (ctDNA) in patients (pts) with EGFR exon 20 insertion-positive (ex20ins+) advanced NSCLC treated with mobocertinib. 2022 ASCO Abstract # 9108.

https://meetings./abstracts-presentations/212964

[5] Xiaoyue Zhou, et al. Short-term efficacy of furmonertinib in treatment of NSCLC patients with EGFR exon20 insertion. 2022 ASCO Abstract # e21063.

https://meetings./abstracts-presentations/208133

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)

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