轉(zhuǎn)移性癌癥是指已從原發(fā)位置擴(kuò)散到身體其它部位的癌癥，臨床上很難對(duì)其進(jìn)行治療，防止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移一直是癌癥治療中十分重要的一步。隨著近幾年對(duì)微環(huán)境研究的不斷深入，研究人員已經(jīng)了解到，狡猾的癌細(xì)胞會(huì)在擴(kuò)散之前，向遠(yuǎn)端部位發(fā)出信號(hào)，接收到信號(hào)后的器官會(huì)為癌細(xì)胞的“大駕光臨”做好準(zhǔn)備，那么捕捉以及調(diào)控這些信號(hào)對(duì)于遏制癌轉(zhuǎn)移顯然十分有利。
美國國家癌癥研究所（NCI）的Rosandra Kaplan博士在2005年發(fā)現(xiàn)了這些“待命”地點(diǎn)，這些地點(diǎn)也被稱為轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（pre-metastatic niches）。在Kaplan博士團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)新研究中，他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)基因工程改造后的髓系細(xì)胞一改往日被癌細(xì)胞利用的狀態(tài)，可以將抗癌信號(hào)精確傳遞給可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位。利用這種髓系細(xì)胞治療后的腫瘤發(fā)生縮小，并能防止癌癥擴(kuò)散到身體的其它部位，而且與化療的聯(lián)合使用實(shí)現(xiàn)了小鼠的持久治愈。這項(xiàng)研究于3月24日發(fā)表在Cell上。
來源：Cell 研究使用了橫紋肌肉瘤小鼠模型來探究轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的免疫細(xì)胞如何響應(yīng)遠(yuǎn)端原發(fā)性腫瘤的生長，橫紋肌肉瘤是一種經(jīng)常轉(zhuǎn)移至肺部的兒童肌肉癌癥。在小鼠腿部肌肉形成腫瘤后和肺部發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞之前，研究人員觀察到髓系細(xì)胞群的數(shù)量顯著增加，而具有殺傷癌細(xì)胞功能的T細(xì)胞卻很少。
來源：Cell 轉(zhuǎn)錄分析發(fā)現(xiàn)，與未荷瘤小鼠相比，荷瘤小鼠體內(nèi)與自適應(yīng)免疫細(xì)胞招募和激活相關(guān)的基因顯著上調(diào)，表明在轉(zhuǎn)移前階段的肺中，免疫應(yīng)答被激活。此外，許多與免疫抑制相關(guān)的基因表達(dá)也發(fā)生了上調(diào)，也就是說，在轉(zhuǎn)移前階段，肺部的抗腫瘤免疫力被抑制了。
來源：Cell 而其中關(guān)鍵的免疫抑制基因在髓系細(xì)胞中高度表達(dá)，這表明轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的大量髓系細(xì)胞發(fā)揮著免疫抑制的調(diào)控作用。當(dāng)髓系細(xì)胞檢測到威脅時(shí)，通常會(huì)產(chǎn)生IL-12刺激并激活其它免疫細(xì)胞。但是，在肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的髓樣細(xì)胞卻發(fā)出了驅(qū)使抗癌免疫細(xì)胞停止作用的信號(hào)，這就使得癌細(xì)胞在擴(kuò)散時(shí)能夠在擴(kuò)散部位快速生長，髓系細(xì)胞顯然是改變這種不利調(diào)控的關(guān)鍵細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)利用基因工程技術(shù)為小鼠的髓系細(xì)胞增添了能分泌IL-12的轉(zhuǎn)基因，改變了髓系細(xì)胞傳遞的信息。這些基因工程化的髓系細(xì)胞（GEMy）在小鼠原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移部位產(chǎn)生了IL-12，而且GEMy在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中招募并激活能殺滅癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞，并減少了抑制免疫系統(tǒng)的信號(hào)。與僅接受載體的對(duì)照組小鼠相比，IL12-GEMy治療后，荷瘤小鼠肺部的轉(zhuǎn)移信號(hào)顯著降低，而且與未經(jīng)IL12-GEMy治療的小鼠相比，壽命也顯著延長。在高侵襲性胰腺癌肝轉(zhuǎn)移模型中，研究人員也觀察到了相似的治療結(jié)果。IL12-GEMy治療可限制轉(zhuǎn)移并延長小鼠的生存期（來源：Cell）此外，結(jié)合化療、手術(shù)或T細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法可使IL12-GEMy的療效更強(qiáng)。其中，在荷瘤小鼠接受IL12-GEMy治療的前兩天給予其單劑量的化療，可實(shí)現(xiàn)持久的治愈（>100天）。而且化療和IL12-GEMy的聯(lián)合使用可以防止癌癥復(fù)發(fā)。當(dāng)研究人員將癌細(xì)胞重新引入通過聯(lián)合治療治愈的小鼠中時(shí)，并未形成腫瘤，這表明聯(lián)合治療可長期維持機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞的免疫記憶。
與腫瘤特異性CD8 + T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移或化療預(yù)處理結(jié)合，可增強(qiáng)IL12-GEMy并產(chǎn)生長久的腫瘤特異性免疫記憶（來源：Cell） 為了將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到人類細(xì)胞，研究人員利用實(shí)驗(yàn)室培育的人類細(xì)胞構(gòu)建了IL12-GEMy，并證明了人IL12-GEMy能顯著增加淋巴細(xì)胞IFN-γ的分泌。
人IL12-GEMy的制造（來源：Cell） 研究小組計(jì)劃首先在成人癌癥患者臨床試驗(yàn)中測試IL12-GEMy的安全性，如果安全，則逐步在未成年癌癥患者中進(jìn)行測試。當(dāng)然，IL12-GEMy療法還有很多問題需要深入了解，例如IL12-GEMy的歸巢模式、療法在人和小鼠中的反應(yīng)是否相似以及IL-12是否會(huì)在患者中引起副作用等。未來這種重新平衡癌癥中失調(diào)的轉(zhuǎn)移微環(huán)境，改變癌細(xì)胞與髓系細(xì)胞“通話”的新型細(xì)胞療法也有希望應(yīng)用到其它免疫細(xì)胞中。[1] Sabina Kaczanowska et al. Genetically engineered myeloid cells rebalance the core immune suppression program inmetastasis. Cell (2021)[2] Engineered immune cells deliver anticancer signal, prevent cancer from spreading（來源：NIH）
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