2015年開始整理腫瘤筆記的首篇內容，各大平臺都有轉發(fā)，某位老師給予的評價是“火遍大江南北，長城內外”。時隔6年，再次把腫瘤筆記的內容，逐一更新，希望大家在追逐腫瘤治療新進展的同時，也關注腫瘤的基礎知識。

1.  乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，2015年中國女性新發(fā)乳腺癌病例約 30.4萬例，死亡約7萬余例。在每年新發(fā)乳腺癌病例中，約3%-10%的患者在確診時即有遠處轉移。早期患者中約有30%可發(fā)展為晚期乳腺癌。乳腺癌患者的晚期5年生存率僅為20%，總體中位生存時間為2-3年。

2.家族性乳腺癌多數(shù)由單基因或多基因改變引起，其中最主要的是乳腺癌相關基因有BRCA1、BRCA2、P53等。

3.進展期乳腺癌包括的原發(fā)局部晚期乳腺癌（即診斷時不能 R0切除）、局部復發(fā)乳腺癌和轉移性乳腺癌（MBC）等，進展期乳腺癌患者的中位生存時間為 3-5年，但不同亞型和不同轉移部位的結果完全不同。

4. 對于淋巴結陽性的患者，即使是內分泌反應腫瘤，其復發(fā)風險仍然很高，且存在內分泌耐藥性，故一般考慮化療。

5.內臟危象的定義：不僅有內臟轉移，疾病進展迅速，而且可通過癥狀和體征、實驗室檢查結果評估器官功能障礙的嚴重程度。

6.原發(fā)性內分泌治療耐藥：指術后輔助內分泌治療2年內出現(xiàn)復發(fā)轉移，或轉移性乳腺癌一線內分泌治療6個月內出現(xiàn)疾病進展。

7.  繼發(fā)性內分泌治療耐藥：術后輔助內分泌治療過程中，治療≥2年后出現(xiàn)復發(fā)轉移，輔助內分泌治療結束后 12 個月內出現(xiàn)復發(fā)轉移，或轉移性乳腺癌一線內分泌治療≥6個月后出現(xiàn)疾病進展。

8.絕經前女性雌激素的來源主要是卵巢（能夠合成并分泌甾體激素，包括雌激素、孕激素和少量雄激素）；絕經后女性雌激素的主要來源是：在外周組織（脂肪、肌肉、肝臟等）芳香化酶的作用下將腎上腺皮質來源的雄激素轉化為雌激素。

9.絕經前女性，卵巢功能受下丘腦-垂體-卵巢軸（性腺軸）的影響。下丘腦弓狀核細胞分泌促黃體生成激素釋放激素（LHRH或GnRH）。腺垂體在GnRH的刺激下脈沖式釋放黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。兩者刺激成熟卵泡排卵，產生雌、孕激素。

10. 1966年Jensen發(fā)現(xiàn)了雌激素受體（ER）;1977年FDA批準第一個ER拮抗劑他莫昔芬（TAM）上市，開創(chuàng)了乳腺癌內分泌治療的時代。

11.ATAC試驗確立了阿那曲唑（瑞寧得）的作用和地位；M17試驗確立了依西美坦（阿諾新）的作用和地位；BIG-198試驗確立了來曲唑的作用和地位。

12.曲妥珠單抗（赫賽?。┦菍⑷薎gG1的穩(wěn)定區(qū)和針對HER-2受體胞外區(qū)的鼠源單克隆抗體的抗原決定簇嵌合在一起的人源化單克隆抗體。該藥與HER-2受體結合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導系統(tǒng)激活，從而抑制腫瘤細胞增殖。

13. 原發(fā)性曲妥珠單抗耐藥：是指轉移性乳腺癌經曲妥珠單抗治療 8-12 周內出現(xiàn)疾病進展，或第1次影像學療效評價即出現(xiàn)疾病進展；早期乳腺癌術后輔助曲妥珠單抗治療過程中出現(xiàn)復發(fā)轉移；或曲妥珠單抗治療結束后 12 個月內出現(xiàn)復發(fā)轉移。赫賽汀是第一個用于臨床的靶向藥物。

14. 繼發(fā)性曲妥珠單抗耐藥 是指轉移性乳腺癌行曲妥珠單抗治療，首次進行療效評價有效，在后續(xù)治療過程中出現(xiàn)疾病進展。（曲妥珠單抗耐藥的定義還需要進一步的循證證據(jù)支持）

15.  臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于曲妥珠單抗一線治療反應時間較短的患者，僅換化療并不能帶來更多獲益。

16.基于NSABP B-31、NCCTG、N9831、HERA及BCIBG006的試驗結果，建議HER-2陽性患者的術后輔助使用含赫賽汀的聯(lián)合方案。

17. 20世紀70年代Bonadonna對淋巴結陽性的乳腺癌患者采用CMF方案化療，10年隨訪結果，化療組的RFS和OS均優(yōu)于觀察組；早期乳腺癌臨床試驗協(xié)作組（EBCTCG）最新研究化療對于絕經前后的患者均有效；通過10年隨訪的一項入組75000乳腺癌患者的研究，術后輔助化療可以降低術后復發(fā)率和死亡率（50歲以下的患者獲益更明顯）。

18. 進展期乳腺癌相關急癥：有癥狀的腦轉移、骨轉移患者出現(xiàn)脊髓壓迫、上腔靜脈綜合征、腫瘤破裂出血、化療后出現(xiàn)發(fā)熱性粒細胞減少等。

19. 在轉移階段，治療前建議進行至少1次生物學指標（尤其是 ER、PR、AR、HER2 和 Ki-67）的再次評價。

20. 血清腫瘤標志物通常檢測癌胚抗原（CEA）、糖類抗原 153（CA153）和糖類抗原 125（CA125），這些指標增高可能是腫瘤復發(fā)的早期表現(xiàn)，須謹慎對待。

21.轉移的患者，治療過程中腫瘤標志物增高需考慮兩種可能：①治療無效，需結合影像學檢查來判斷是否更改治療方案；②腫瘤對治療有反應。

22.如果無可測量轉移病灶的患者僅有腫瘤標志物的增高，僅在極少數(shù)的情況下才是治療有反應的標志，故不應作為更改治療方案的依據(jù)。但其持續(xù)增高時應警惕腫瘤進展。

23.對于具有可評估病變的患者，應將腫瘤標志物作為評估治療反應和疾病進展的輔助手段。

24.如果不能確定病情進展，則通常不使用血清腫瘤標志物作為改變治療方案的依據(jù)。

25.如果影像學上沒有可測量或可評估的轉移性病變（如硬化性骨轉移、腹膜疾?。?，則僅腫瘤標志物可用于指導病情評估和改變治療方案。

26.骨掃描主要用于骨轉移的篩查。明確骨轉移的診斷和隨訪評價必須進行CT或MRI檢查。

27. NSABP B-15（National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project-15）試驗發(fā)現(xiàn)4周期AC和6周期CMF方案等效。早期乳腺癌臨床試驗協(xié)作組（EBCTCG）分析發(fā)現(xiàn)，使用含有蒽環(huán)類藥物的方案較CMF可以降低復發(fā)和死亡風險，并且降低5年和10年的死亡率。

28. INT0102試驗結果表明：6周期的CAF方案在淋巴結陰性的高危人群中療效略優(yōu)于CMF，5年DFS(85% vs 82% P=0.03 ),5年OS為（93% vs 90% P=0.03）。

29.循環(huán)腫瘤細胞（CTC）是指從腫瘤組織脫離并進入血液循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細胞，這種細胞的產生是患者發(fā)生遠處轉移的必要前提。

30.ctDNA 是指原發(fā)或轉移腫瘤病灶通過凋亡、壞死或直接分泌等方式釋放進入外周血，并攜帶具有一定腫瘤生物學特征的腫瘤基因組DNA片段。ctDNA檢測具有一定的臨床意義。

31.檢測BRCA 基因的狀態(tài)決定是否應用鉑類或 PARPi檢測雌激素受體 1（ESR1）評估氟維司群和芳香化酶抑制劑的選擇，如果患者要接受選擇性雌激素受體下調劑（SERD）——氟維司群，則不需要檢測 ESR1，因為氟維司群對野生型和 ESR1 突變的腫瘤均有效。

32.考慮使用非甾體類芳香化酶抑制劑（如阿那曲唑、來曲唑）或甾體類芳香化酶抑制劑（如依西美坦）時，通過 ctDNA 檢測ESR1可能有用。

33.三陰性乳腺癌（TNBC）定義為：腫瘤不表達ER、PR及HER，其在全部乳腺癌患者中發(fā)生率為12%-20%，其在形態(tài)學上具有高度異質性的腫瘤，以浸潤性導管癌為主，還包括一些特殊的組織學亞型，如化生性癌、髓樣癌、分泌型癌、腺樣囊性癌等。雖然從免疫表型上這些腫瘤均為TNBC，但是形態(tài)學及預后確有著非常大的差別。

34.輔助化療期限：12周的CMF和6周期CMF療效相當；4周期的AC和6周期CMF相當；6周期FEC優(yōu)于3周期FEC。

35.內分泌治療通常為 2-4 個月評估一次，化療通常為 2-3個月評估一次。隨著患者治療周期數(shù)的增加，可以延長療效評價的間期。

36.乳腺癌原發(fā)灶和轉移灶生物標志物不一致時，應該根據(jù)哪個生物標志物結果進行治療決策目前尚不確定。

37.專家看法：在原發(fā)灶和轉移灶中至少有一個病灶陽性，就可依據(jù)這個陽性結果選擇內分泌治療和（或）抗 HER2 治療。但也有專家認為，如果原發(fā)灶和轉移灶生物標志物不一致，對一線治療的決策而言，轉移灶測得的生物標志物可能更重要。

38.對于初治的Ⅳ期乳腺癌患者，切除原發(fā)性腫瘤的價值還不確定。但在全身治療有效的前提下，如果乳腺局部病灶可以達到切緣陰性，腋窩淋巴結可以分期，就可以接受手術治療；如果手術能改善患者的生活質量，也可以考慮手術治療。

39.激素受體陽性/HER2 陰性進展期乳腺癌治療的基本原則為內分泌治療聯(lián)合CDK4/6 抑制劑，分型低危、寡轉移可選單用內分泌治療。

40.如果沒有內分泌耐藥的證據(jù)或沒有快速減輕腫瘤負荷的需要，即使患者存在內臟轉移，內分泌治療也是激素受體[ER和（或）PR]陽性進展期乳腺癌患者的首選治療方案。

41.選擇性雌激素受體調節(jié)劑：他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群。芳香化酶抑制劑：依西美坦、來曲唑、阿那曲唑；逆轉內分泌耐藥或聯(lián)合內分泌治療的靶向藥物：CDK4/6 抑制劑、依維莫司。

42.在晚期解救性治療方面，國內外共識一致推薦芳香化酶抑制劑聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑作為激素受體陽性/HER2 陰性晚期復發(fā)轉移乳腺癌的一線標準治療。

43.對于激素受體陽性Her-2陰性的晚期乳腺癌，不伴合并內臟危象的患者可以優(yōu)先選擇CDK4/6抑制劑聯(lián)合內分泌治療。

44.對于一線內分泌單藥治療后進展的乳腺癌患者，如芳香化酶抑制劑治療失敗，可采用氟維司群聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑作為二線基本治療方案，也可以考慮單藥氟維司群（每4周500 mg）。

45.CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療失敗后，可根據(jù)患者的實際情況，考慮以下幾種治療方案：①西達本胺聯(lián)合依西美坦；②依維莫司聯(lián)合依西美坦、依維莫司聯(lián)合氟維司群或他莫昔芬；③內分泌治療，可以選擇他莫昔芬、托瑞米芬、孕激素等；④基因檢測，如果PIK3CA基因發(fā)生突變，可以考慮 PIK3CA 抑制劑；如果BRCA基因發(fā)生突變，可以選擇PARPi；⑤化療。

46.對于45歲以下、未絕經的患者，在給予藥物性卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制劑時要慎重，需要檢測激素水平（雌二醇和 FSH）；因為如果卵巢功能不能被完全抑制，該療法的效果不佳。

47.TAnDEM 研究表明，曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑組患者的無進展生存時間明顯長于阿那曲唑單藥組（4.8 個月vs 2.4 個月，HR=0.63，P=0.002）；曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑組患者的總生存時間也長于阿那曲唑單藥組（28.5 個月 vs23.9 個月），但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.33）。

48.CDK4/6抑制劑已被證實可以逆轉內分泌治療耐藥，增加內分泌治療療效。

49.連續(xù)晚期三線內分泌治療失敗通常提示內分泌耐藥，應該換用化療藥物治療。

50.目前，沒有臨床研究證實化療和內分泌治療同時給藥可延長患者的生存時間，因此不建議在臨床試驗范圍外使用。

51.由于HR檢測存在假陰性，國內指南及NCCN指南均推薦，具有腫瘤進展緩慢、無復發(fā)生存時間較長、單純骨和軟組織轉移等特征的ER和PR陰性晚期乳腺癌患者可嘗試給予內分泌治療。

52.BRCA 突變乳腺癌患者僅占全部乳腺癌患者的3%-5%。

53.TNT研究旨在比較卡鉑和比多西他賽一線治療晚期三陰性乳腺癌或 BRCA1/2 突變乳腺癌的療效，結果顯示：在未經選擇的三陰性乳腺癌患者中，卡鉑和多西他賽的療效沒有差別，但在BRCA1/2突變的患者中卡鉑治療存在優(yōu)勢。

54.OlympiAD 臨床研究顯示，Olaparib 與化療相比可有效延長乳腺癌患者的無進展生存時間（7.0 個月 vs 4.2 個月，HR=0.58，P＜0.001），改善患者的生活質量，且不良反應較少，其中三陰性乳腺癌患者的獲益最大。

55.IMpassion130 （Ⅲ期）首次證實了免疫治療可使 PD-L1 陽性的轉移性三陰性乳腺癌患者獲益。

56.CDK4/6抑制劑為口服、靶向制劑，能夠選擇性地抑制CDK4/6 的活性，從而抑制腫瘤細胞增殖。

57.2015年3月2日，美國 FDA 批哌柏西利（Palbociclib）聯(lián)合來曲唑作為ER陽性/HER2陰性絕經后晚期乳腺癌的初始治療方案，帕博西尼成為了全球首個上市的 CDK4/6 抑制劑。

58.基于BOLERO-2 研究的結果，2012 年美國 FDA 批準依維莫司聯(lián)合依西美坦治療非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的絕經后激素受體陽性、HER2 陰性的晚期乳腺癌患者。

59.有研究顯示：帕妥珠單抗不能單獨發(fā)揮作用，而需要與曲妥珠單抗聯(lián)合應用。

60.基于PALOMA-3 研究，2016年美國FDA批準哌柏西利聯(lián)合氟維司群用于治療激素受體陽性 HER2 陰性且在既往內分泌治療中進展的進展期乳腺癌患者。

61.氟維司群為雌激素受體拮抗劑，高劑量組（500 mg/4w）較低劑量組（250 mg/4w）可顯著延長患者的中位無進展生存時間（23.4個月vs 13.1個月），且耐受性良好。高劑量組目前也被應用于絕經后患者的一線內分泌治療。

62.乳腺癌內分泌治療后的耐藥可能與PI3K/AKT/m-Tor信號傳導通路的激活有關。

63.Ⅲ期臨床研究SOLAR-1 顯示，對于存在PI3KCA突變的患者，α特異性PI3K抑制劑 Alpelisib 與氟維司群聯(lián)合治療晚期激素受體陽性/HER2 陰性乳腺癌較單獨氟維司群治療可顯著延長患者的中位無進展生存時間（11 個月 vs 5.7 個月，HR=0.65，P＜0.001），而 PI3KCA 未突變的患者無獲益。

64.依維莫司是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（MTOR）抑制劑，基于BOLERO-2 研究的結果，2012年美國FDA批準依維莫司聯(lián)合依西美坦治療非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的絕經后激素受體陽性、HER2 陰性的晚期乳腺癌患者。

65.依維莫司聯(lián)合依西美坦方案，療效增加的同時，口腔炎、貧血和呼吸困難等不良反應的發(fā)生率隨之增加，最常見的3-4級不良反應為口腔炎、貧血、呼吸困難、高血糖、疲乏和肺炎。

66.曲妥珠單抗通常不與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應用，因其會增加心臟毒性。

67.CLEOPATRA研究證實，在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物的基礎上加用帕妥珠單抗，可進一步延長患者的無進展生存時間和總生存時間，“妥妥雙靶”mOS為57.1個月，相比曲妥珠單抗單靶組提高16.3個月。

68. 基于CLEOPATRA研究和中國的Puffin研究，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽在中國獲批，用于尚未接受抗Her-2治療或化療的Her-2陽性轉移性乳腺癌患者的一線治療。

69.輔助治療未使用過曲妥珠單抗，或曲妥珠單抗治療結束后超過1年復發(fā)轉移的Her-2陽性晚期乳腺癌，或曲妥珠單抗新輔助治療有效，優(yōu)選帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和紫杉類。

70.曲妥珠單抗聯(lián)合化療的療效和安全性均優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合化療。一般不推薦一線使用拉帕替尼聯(lián)合化療的方案。

71.Her-2陽性晚期乳腺癌，接受抗Her-2聯(lián)合化療時，應至少持續(xù)６-８個周期，療程取決于腫瘤療效和患者對化療的耐受程度。

72.貝伐珠單抗治療晚期乳腺癌僅有無進展生存時間獲益，無總生存時間獲益，且目前沒有貝伐珠單抗治療療效的預測因子。因此，其僅可作為一線治療或二線治療的一種選擇，并且不推薦其在二線以上的治療中使用。

73.吡咯替尼是一種口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，同時具有抗表皮生長因子受體EGFR/HER1、HER2 以及 HER4 的活性。

74.拉帕替尼通常被用于曲妥珠單抗治療失敗的患者，尤其是曲妥珠單抗治療中出現(xiàn)腦轉移的患者，常用方案為曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼。

75.EMILIA研究證實曲妥珠單抗一線治療失敗的HER2陽性乳腺癌患者可優(yōu)先選擇T-DM1。美國FDA于2013年2月正式批準 T-DM1 作為治療HER2 陽性進展期乳腺癌的藥物，國內2020年初批準上市。

76.針對不能手術的局部晚期乳腺癌患者，首先要給予粗針穿刺活檢，以明確病理診斷，并使用免疫組化法檢測 ER、PR、HER2 和 Ki-67 等生物學指標和全面的分期檢查。

77.局部晚期炎性乳腺癌不推薦術后立即進行局部重建手術，即使獲得病理學完全緩解，也需給予局部放療（胸壁+淋巴結引流區(qū)）。

78.乳腺癌患者若復發(fā)區(qū)域未經放療可接受局部區(qū)域的放療，對于復發(fā)區(qū)域接受過放療的患者，胸壁復發(fā)區(qū)域的再次放療需慎重考慮，僅適用于個別患者。

79.乳腺癌患者腦轉移的發(fā)生率為5%-16%，且不同亞型間的發(fā)生率不同，三陰性乳腺癌和 HER2 陽性乳腺癌腦轉移的發(fā)生率較高。

80.HER2陽性腦轉移的轉移性乳腺癌患者的生存時間可長達幾年，應避免治療所致的長期毒性作用。若腦轉移灶的數(shù)目較少，立體定向放療可作為首選。

81.骨轉移的療效評估應以X線或CT為主。

82.乳腺癌新輔治療的指征：①腫塊較大＞5cm；②腋窩淋巴結轉移；③HER-2 陽性；④三陰性；⑤有保乳意愿，但腫瘤大小與乳房體積比例大難以保乳者。

83.乳腺癌患者當影像檢查發(fā)現(xiàn)存在可疑骨轉移時，應及時行ECT等檢查，對于脊柱骨受累患者，優(yōu)先推薦MRI，以了解是否有脊髓壓迫可能，CT骨窗項作為肋骨和骨盆受累推薦。

84.骨轉移患者中最常見的亞型是HR陽性Her-2陰性乳腺癌，約占64.4%。

85.骨調節(jié)劑（雙膦酸鹽、地舒單抗）可以預防和治療骨相關事件，應作為乳腺癌骨轉移治療的基本用藥。一般建議每月1次，最佳持續(xù)時間尚不明確，持續(xù)給藥1.5-2年能夠明顯降低骨相關事件的發(fā)生率。

86.雙膦酸鹽和地舒單抗治療均可能引起下頜骨壞死，下頜骨壞死在乳腺癌患者中的發(fā)生率為３‰。

87.使用雙膦酸鹽或地舒單抗前及治療過程中應監(jiān)測血漿鈣濃度、肌酐、磷、鎂水平。

88.基底細胞樣型乳腺癌的許多生物學特性與三陰性乳腺癌相似，但兩者之間存在某些基因表達譜和免疫表型上的差異，因此并不完全相同。

89.Her-2陽性和三陰性晚期乳腺癌患者腦轉移發(fā)生率較高，建議對于高危Her-2陽性和三陰性乳腺癌患者在隨訪中可以考慮進行頭顱核磁檢查。

90.全腦放療和腦轉移瘤對血腦屏障的病理影響，可能會增加曲妥珠單抗的通過性，從而發(fā)揮抗Her-2的治療作用。

91.HER-2陽性轉移性乳腺癌治療過程中發(fā)生腦轉移后，患者仍能從持續(xù)的曲妥珠單抗治療中獲得生存獲益。

92.HER-2陽性在治療過程中出現(xiàn)腦轉移，如果顱外轉移病變穩(wěn)定，可采用原方案維持。

93.2003年發(fā)表CALGB9344試驗的最終結果，對于淋巴結陽性的患者在AC的基礎上，加用紫杉醇能使復發(fā)率和死亡率分別降低17%和18%。

94.NSABP-28試驗比較4×AC和4×AC→4×T，2003年ASCO會議報道中位隨訪64個月的結果，加或不加T組患者的事件數(shù)分別為400與461個，風險比為0.83（P=0.008），在死亡人數(shù)上沒有明顯差異。

95.歐洲試驗協(xié)作組（ECTO）比較早期乳腺癌手術后ADM序貫CMF（A→CMF）、（AT→CMF）輔助化療及AT→CMF新輔助化療的療效，結果：AT→CMF較A→CMF明顯提高5年DFS，術前和術后輔助化療的效果無顯著差異。

96.BCIRG001比較TAC和FAC方案輔助治療淋巴結陽性乳腺癌的療效，結果表明TAC能顯著提高淋巴結1-3枚陽性患者的DFS和OS（T多西他賽）。

97.乳腺癌常用內分泌藥物：①雌激素受體拮抗劑；②芳香化酶抑制劑（AIs）；③雌激素受體調節(jié)劑(SERMs)；④雌激素受體毀滅劑(SERD)；⑤促黃體生成素釋放激素拮抗劑(LH-Rha)。

98.雌激素受體調節(jié)劑：三苯氧胺、托瑞米芬，為非甾體類抗雌激素受體類似物，抗腫瘤機制尚不清楚。機制可能是與E2競爭胞內雌激素受體，與其形成穩(wěn)定的復合物并運于核內，使胞內雌激素受體耗竭，阻斷E2體內吸收，從而抑制雌激素依賴性乳腺癌生長。

99. 乳腺癌術后輔助化療的獲益可能是由于化療引起的卵巢功能抑制，而不是化療藥物直接的細胞毒作用。