康諾亞生物是一家專注于在自體免疫和腫瘤領(lǐng)域針對(duì)未滿足需求自主開(kāi)發(fā)創(chuàng)新生物療法的生物科技公司，成立5年來(lái)，憑借優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)技術(shù)背景，建立了具有競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品線，目前擁有多款在研產(chǎn)品，其中5種候選藥物已處于臨床研發(fā)階段；并且，核心產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入關(guān)鍵的臨床Ⅱ期研究，有望未來(lái)2年內(nèi)提交NDA。

康諾亞目前確立了差異化的產(chǎn)品布局和競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。憑借首個(gè)進(jìn)入臨床研究的國(guó)產(chǎn)IL-4Rα抗體藥物CM310、唯一的國(guó)產(chǎn)TSLP抗體CM326以及領(lǐng)先的CLDN18.2抗體偶聯(lián)藥物CMG901等，康諾亞不僅獲得資本市場(chǎng)認(rèn)可，相繼完成4輪超2億美元的融資；也收獲石藥集團(tuán)、諾誠(chéng)健華、美雅珂（樂(lè)普生物）等企業(yè)的關(guān)注并達(dá)成合作。

作為2016年成立的創(chuàng)新生物藥開(kāi)發(fā)企業(yè)，康諾亞沒(méi)有選擇當(dāng)時(shí)最火熱的PD-1/L1賽道，而是將自免領(lǐng)域作為產(chǎn)品布局的方向，這是其形成差異化優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)。在腫瘤領(lǐng)域，康諾亞也差異化地開(kāi)發(fā)多個(gè)靶標(biāo)產(chǎn)品，尤其在抗體藥物擁擠的領(lǐng)域（Claudin 18.2），選擇發(fā)展抗體偶聯(lián)藥物。

來(lái)源：康諾亞招股書(shū)

CM310：首個(gè)進(jìn)入臨床的國(guó)產(chǎn)IL-4Ra產(chǎn)品

盡管，包括特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉在內(nèi)的許多過(guò)敏性疾病均代表影響不同目標(biāo)組織的一系列異質(zhì)性疾病，但它們的基本機(jī)理都相同，均屬II型免疫應(yīng)答炎癥。II型炎癥指CD4+ T細(xì)胞亞群Th2細(xì)胞引起一種炎癥，Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5和IL-13、激活I(lǐng)I型免疫，其特征是高IgE和嗜酸性粒細(xì)胞。CM310能夠通過(guò)結(jié)合IL?4和IL-13共同的受體模塊IL?4Rα，同時(shí)阻斷IL-4和IL-13，對(duì)哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、特應(yīng)性皮炎產(chǎn)生療效。

來(lái)源：康諾亞招股書(shū)

由于IL-4Rα是IL?4和IL-13共有的受體亞基，因此在開(kāi)發(fā)Th2介導(dǎo)的過(guò)敏性疾病的療法中頗具潛質(zhì)。度普利尤單抗是全球首個(gè)并且也是唯一上市的IL-4Rα單克隆抗體，通過(guò)與IL-4Rα結(jié)合，抑制IL-4及IL-13對(duì)IL-4R的活化，從而阻斷誘導(dǎo)過(guò)敏反應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑；度普利尤單抗已在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批用于特應(yīng)性皮炎、哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉的治療。CM310在2019年5月提交臨床研究申請(qǐng)，是首個(gè)進(jìn)入臨床研究的國(guó)產(chǎn)IL-4Rα單克隆抗體。

為降低CM310的免疫效應(yīng)子介導(dǎo)的活性，CM310采用IgG4設(shè)計(jì)，并對(duì)源自小鼠的抗體進(jìn)行人源化以減小免疫原性。臨床前的研究顯示，CM310顯示出無(wú)免疫毒性且免疫原性較低的潛質(zhì)；此外，在體外抑制T細(xì)胞刺激方面也表現(xiàn)出度普利尤單抗相似或更高的功效。

在特應(yīng)性皮炎的臨床研究中，早期數(shù)據(jù)顯示CM310較度普利尤單抗具有更好的EASI-75（病變范圍及嚴(yán)重程度好轉(zhuǎn)75%以上）應(yīng)答（77.8% vs 40%）; 并且，更多的患者（33.3% vs 9%）達(dá)到IGA評(píng)分為0或1（0-5表示疾病嚴(yán)重程度，數(shù)值越大疾病嚴(yán)重等級(jí)越高）。

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除特應(yīng)性皮炎外，康諾亞在2020年12月已經(jīng)開(kāi)始CM310治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉的臨床Ⅱ期研究。

2021年3月10日，康諾亞與石藥集團(tuán)全資附屬公司上海津曼特生物科技有限公司訂立的獨(dú)占許可協(xié)議生效，康諾亞一次性獲得不可退還款項(xiàng)7000萬(wàn)元；石藥集團(tuán)獲得在中國(guó)（不包括香港、澳門和臺(tái)灣）開(kāi)發(fā)和商業(yè)化CM310中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病和其他呼吸疾病適應(yīng)癥權(quán)益，康諾亞保留該權(quán)益之外的所有產(chǎn)品權(quán)利，雙方將合作開(kāi)發(fā)中重度哮喘的II、III期臨床研究。此外，石藥集團(tuán)需要在完成相應(yīng)里程碑開(kāi)發(fā)后向康諾亞支付最多人民幣1億元和潛在銷售里程碑2億元以及分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。

CM326：唯一進(jìn)入臨床的國(guó)產(chǎn)TSLP抗體

胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）是一種短鏈四α螺旋束Ⅰ型白細(xì)胞介素-2（IL-2）家族細(xì)胞因子，于1994年首次被發(fā)現(xiàn)，最初被鑒定為胸腺基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。TSLP是一種重要的上皮細(xì)胞源性細(xì)胞因子，位于多個(gè)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的頂端，啟動(dòng)對(duì)過(guò)敏性、嗜酸性粒細(xì)胞和其他類型與嚴(yán)重哮喘相關(guān)的氣道炎癥過(guò)度免疫反應(yīng)。CM326是一種高效抗體，可與TSLP結(jié)合，阻斷其與受體的相互作用，阻斷TSLP/TSLPR通路將抑制促進(jìn)II型免疫應(yīng)答的促炎信號(hào)傳導(dǎo)，從而控制過(guò)敏性疾病。

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作為國(guó)內(nèi)首個(gè)且唯一一個(gè)進(jìn)入臨床的TSLP抗體藥物，CM326的臨床前數(shù)據(jù)顯示了更強(qiáng)的靶標(biāo)抑制活性。在抑制TSLP誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖方面，CM326顯示更高的活性。

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在阻斷TSLP誘導(dǎo)的下游級(jí)聯(lián)信號(hào)和細(xì)胞因子釋放方面，CM326同樣表現(xiàn)出更高的功效。

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截止目前，全球并無(wú)上市的TSLP藥物，在研藥物也僅有3款；不過(guò)，TSLP抗體藥物的治療功效已經(jīng)得到確切的驗(yàn)證。阿斯利康和安進(jìn)合作開(kāi)發(fā)的Tezepelumab不僅獲得FDA針對(duì)重度哮喘的突破性療法認(rèn)定（BTD)，并且也已經(jīng)基于Ⅲ期（NAVIGATOR）研究數(shù)據(jù)提交上市申請(qǐng)。Tezepelumab相較于安慰劑，可顯著降低嚴(yán)重、不可控哮喘患者的年化哮喘發(fā)作率（AAER），有望成為在不論基線嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的廣泛嚴(yán)重哮喘人群中，首個(gè)可持續(xù)并顯著降低AAER的生物制劑。

康諾亞在2021年3月獲得CM326治療哮喘的I期、II期及III期臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)批準(zhǔn)，有望加速臨床研究進(jìn)展；并且，2021年4月就完成首例受試者的招募工作，再次彰顯康諾亞在臨床開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略規(guī)劃的把控以及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)速度的掌控能力。

CMG901：領(lǐng)先的Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物

Claudin-18亞型2（Claudin 18.2）是一種胃特異性亞型，在胃癌、胃食管連接部（GEJ）腺癌、胰腺癌、食道癌及其他多種實(shí)體瘤中被證實(shí)存在廣泛表達(dá)。CMG901作為一種抗體靶向的ADC產(chǎn)品，通過(guò)靶標(biāo)的內(nèi)吞實(shí)現(xiàn)釋放細(xì)胞毒素MMAE，從而達(dá)到腫瘤殺傷作用。

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同時(shí)，CMG901抗體部分(CM311)可刺激激活A(yù)DCC、CDC的細(xì)胞及可溶性免疫效應(yīng)子，增強(qiáng)腫瘤死亡。CMG901抗體部分CM311以高親和力特異性地結(jié)合Claudin 18.2，且不結(jié)合蛋白Claudin 18.1，實(shí)現(xiàn)高度選擇性。同時(shí)，在與全球開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快的Claudin 18.2抗體zolbetuximab類似物在體外的結(jié)合親和力及特異性對(duì)比研究中，顯示更好的治療潛力。

來(lái)源：康諾亞招股書(shū)

即便如此，康諾亞也未選擇開(kāi)發(fā)CM311，而是轉(zhuǎn)向開(kāi)發(fā)以CM311為抗體的靶向偶聯(lián)藥物。從目前的Claudin 18.2管線開(kāi)發(fā)情況來(lái)看，這一決定無(wú)疑體現(xiàn)了對(duì)產(chǎn)品選擇的前瞻性。CMG901成為全球首個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物。

相較于抗體藥物，偶聯(lián)了其他效應(yīng)因子的ADC產(chǎn)品，有望實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)的腫瘤殺傷作用。CMG901與其抗體CM311臨床前研究說(shuō)明了這種潛力，同時(shí)，CMG901在腫瘤模型中展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤作用，顯著減小腫瘤增長(zhǎng)。

 來(lái)源：康諾亞招股書(shū)

康諾亞獨(dú)自發(fā)現(xiàn)了CM311，隨后與上海美雅珂（樂(lè)普生物控股公司）共同開(kāi)發(fā)了CMG901。2021年1月11日，雙方重新簽訂協(xié)議，康諾亞與Innocube（樂(lè)普生物全資附屬公司）成立合資企業(yè)KYM Biosciences，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化CMG901；其中，康諾亞擁有KYM 70%股份。

除上述3款藥物，康諾亞在自免和腫瘤領(lǐng)域仍然布局多款極具潛力和領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)的抗體藥物，如自免領(lǐng)域國(guó)內(nèi)尚無(wú)臨床產(chǎn)品的IgA腎病藥物MASP-2抗體CM338；腫瘤領(lǐng)域的多款特異性雙抗藥物，并且，CM355已經(jīng)與諾誠(chéng)健華達(dá)成合作。

自身免疫疾病和腫瘤領(lǐng)域都具有十分龐大的疾病群體，僅自身免疫領(lǐng)域就存在100多種疾病類型。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，全球自身免疫疾病藥物市場(chǎng)預(yù)期將由2019年的1169億美元增長(zhǎng)至2030年的1638億美元，生物藥也將增至81.4%的市場(chǎng)份額。中國(guó)的自身免疫疾病藥物市場(chǎng)也將快速增長(zhǎng)，預(yù)期將由2019年的5億美元增加至2030年的166億美元，其中，生物藥市場(chǎng)份額也將增長(zhǎng)至68.6%。

來(lái)源：弗若斯特沙利文報(bào)告，康諾亞招股書(shū)

過(guò)敏性疾病通常也屬于自身免疫領(lǐng)域，主要由于環(huán)境中無(wú)害的過(guò)敏原接觸而導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)超敏反應(yīng)。常見(jiàn)的過(guò)敏性疾病包括特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎、哮喘及食物過(guò)敏等。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告數(shù)據(jù)，全球和中國(guó)的過(guò)敏性疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模將在2024年分別達(dá)到630億美元和82億美元。度普利尤單抗作為該領(lǐng)域的首個(gè)IL-4Ra抗體藥物，上市首年便達(dá)到2億歐元的市場(chǎng)規(guī)模；2020年更是實(shí)現(xiàn)70%的增幅，達(dá)到35.34億歐元，較其銷售TOP2產(chǎn)品高出近10億歐元，成為賽諾菲當(dāng)前最為倚重的藥物。

2020年賽諾菲TOP5藥品銷售額（億歐元）

根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球和中國(guó)IL-4Rα靶向藥物市場(chǎng)規(guī)模，在2024年將分別達(dá)到122億美元和6.07億美元。而在特應(yīng)性皮炎的細(xì)分領(lǐng)域，弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)顯示，2019年全球特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到6.49億例，預(yù)計(jì)到2030年將增加至7.5億例；中國(guó)的特應(yīng)性皮炎患者在2019年也達(dá)到6500萬(wàn)例，估計(jì)2024年將達(dá)到7300萬(wàn)例，并于2030年進(jìn)一步增加至8100萬(wàn)例。在所有特應(yīng)性皮炎患者中，約25%~30%的患者有中度至重度病癥。按估計(jì)的發(fā)病例計(jì)算，全球和中國(guó)的特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)份額也將2030年分別達(dá)到234億美元和43億美元。

來(lái)源：弗若斯特沙利文報(bào)告，康諾亞招股書(shū)

特應(yīng)性皮炎的治療藥物中，具備口服便捷優(yōu)勢(shì)的小分子Jak抑制劑曾被寄予厚望。然而，在今年1月，托法替布的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)公布之后，不僅托法替布強(qiáng)直性脊柱炎適應(yīng)癥上市被延期，所有Jak抑制劑的安全性風(fēng)險(xiǎn)被FDA密切關(guān)注。特別是被Abbvie寄望接棒修美樂(lè)的藥物之一烏帕替尼，在被FDA延期審查之后，6月25日再次被告知，無(wú)法在PDUFA行動(dòng)日期做出決定，且未披露最終的決議日期。

IL-4Rα靶向藥物的安全性潛質(zhì)無(wú)疑成為該適應(yīng)癥下的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，除特應(yīng)性皮炎之外，全球和中國(guó)的哮喘以及慢性阻塞性肺病的創(chuàng)新藥物市場(chǎng)也將在2024年合計(jì)分別達(dá)到705億美元和105億美元的規(guī)模。可以說(shuō)，康諾亞的核心產(chǎn)品CM310（IL-4Rα抗體）以及關(guān)鍵產(chǎn)品CM326（TSLP抗體）擁有廣闊的市場(chǎng)前景，憑借產(chǎn)品的差異化優(yōu)勢(shì)潛質(zhì)，特別是領(lǐng)先的研發(fā)速度，能夠?yàn)榭抵Z亞在中國(guó)甚至全球的生物藥自免領(lǐng)域贏得先機(jī)。

當(dāng)然，在商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)階段，除了產(chǎn)品的安全性和有效性潛質(zhì)、價(jià)格和醫(yī)保因素等之外，生產(chǎn)企業(yè)的商業(yè)化產(chǎn)品能也是重要的競(jìng)爭(zhēng)保障。根據(jù)康諾亞生物的招股書(shū)信息，康諾亞于2017年設(shè)立成都康諾行，負(fù)責(zé)相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)。2019年在成都市建成符合GMP規(guī)范的總產(chǎn)能為1,600公升的生產(chǎn)線，為候選抗體藥物供應(yīng)以及多項(xiàng)臨床前及臨床研究提供保障。并預(yù)計(jì)在2022年，完成第一階段新商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)產(chǎn)能建設(shè)，將再次提供約16,000L的產(chǎn)能保障。

百舸爭(zhēng)流，奮楫者先?？抵Z亞聚焦于自免和腫瘤兩個(gè)領(lǐng)域，能夠開(kāi)發(fā)出多款極具差異化和領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品，與其創(chuàng)世人團(tuán)隊(duì)和關(guān)鍵技術(shù)成員的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)息息相關(guān)。陳博博士，作為康諾亞董事會(huì)主席和行政總裁，在國(guó)內(nèi)首個(gè)PD-1上市產(chǎn)品公司成立初期加入并擔(dān)任總經(jīng)理以及首席科學(xué)家等職務(wù)，親歷了中國(guó)首個(gè)PD-1產(chǎn)品的誕生。

2018年加入康諾亞的王常玉博士，擁有超過(guò)23年的生物制藥研發(fā)經(jīng)歷。王博士在2001年4月至2009年8月于Medarex公司任高級(jí)科學(xué)家，Medarex是最早開(kāi)發(fā)CTLA-4（伊匹木單抗）和PD-1單克隆抗體（納武利尤單抗）產(chǎn)品的公司。隨后，百時(shí)美施貴寶（BMS）重金收購(gòu)Medarex，王博士出任BMS高級(jí)科學(xué)家直至2013年12月，在Medarex和BMS工作期間，王博士領(lǐng)導(dǎo)了世界首款PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗的開(kāi)發(fā)，并于2014年正式獲批上市。

可以說(shuō)，康諾亞的主要團(tuán)隊(duì)成員領(lǐng)導(dǎo)和親歷了全球和中國(guó)首個(gè)PD-1產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，這對(duì)于康諾亞產(chǎn)品布局和戰(zhàn)略選擇無(wú)疑起到至關(guān)重要的作用。毫無(wú)疑問(wèn)，深厚的行業(yè)背景，能夠深刻的理解產(chǎn)品定位以及市場(chǎng)的風(fēng)云變幻；過(guò)硬的技術(shù)背景和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)經(jīng)歷，也有助于準(zhǔn)確的嗅探產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向和產(chǎn)品潛力。

對(duì)于康諾亞而言，不僅擁有了強(qiáng)大的技術(shù)團(tuán)隊(duì)，而且也建成產(chǎn)品發(fā)展匹配的技術(shù)平臺(tái)，涵蓋創(chuàng)新抗體藥物發(fā)現(xiàn)、細(xì)胞表達(dá)和評(píng)估等多個(gè)臨床前產(chǎn)品開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，包括新型T細(xì)胞重定向(nTCE)平臺(tái)、創(chuàng)新抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)、高通量篩選高產(chǎn)抗體藥物表達(dá)細(xì)胞平臺(tái)和生物評(píng)估平臺(tái)。

相較于競(jìng)爭(zhēng)激烈的腫瘤領(lǐng)域，康諾亞率先選擇在自免領(lǐng)域布局核心產(chǎn)品，在一定程度上體現(xiàn)了創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)差異化的產(chǎn)品布局眼光；其次，在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥熱情高漲、Fast Follow策略下的產(chǎn)品迭代加速和優(yōu)勢(shì)稍瞬即逝的大環(huán)境中，康諾亞能夠在自身免疫領(lǐng)域和腫瘤領(lǐng)域開(kāi)發(fā)出多個(gè)差異化產(chǎn)品，并且極具開(kāi)發(fā)速度的全球或國(guó)內(nèi)領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，實(shí)屬難得。