膽管癌-cholangiocarcinoma

2021年07月10日訊 /生物谷BIOON/ --信達(dá)生物制藥（Innovent Biologics）近日宣布，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已經(jīng)正式受理成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）1/2/3抑制劑pemigatinib片（商品名：達(dá)伯坦，英文商標(biāo)：Pemazyre）的新藥上市申請（NDA）：用于治療既往至少接受過一種系統(tǒng)性治療、且經(jīng)檢測確認(rèn)存在有FGFR2融合或重排的晚期、轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除的膽管癌成人患者。

pemigatinib是一種選擇性FGFR受體酪氨酸激酶抑制劑，由Incyte與信達(dá)生物共同開發(fā)，信達(dá)生物負(fù)責(zé)大中華區(qū)（大陸、香港、澳門、臺灣）的商業(yè)化。2021年6月21日， pemigatinib在臺灣市場獲批（商品名：達(dá)伯坦?），這是信達(dá)生物獲批的第一款小分子藥產(chǎn)品。

pemigatinib NDA提交是基于一項2期開放性、單臂、多中心研究（CIBI375A201，NCT04256980）的結(jié)果。該研究在既往接受過至少一線系統(tǒng)治療失敗的、伴FGFR2融合或重排的、手術(shù)不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性膽管癌受試者中開展，評估了pemigatinib的療效和安全性。該研究是在國外開展的FIGHT-202研究（INCB 54828-202, NCT02924376）的橋接試驗。2項研究的主要終點均為基于獨立影像委員會（IRRC）根據(jù)實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)V1.1評價的客觀緩解率（ORR）。

FIGHT-202研究中共入組了108例膽管癌患者，接受pemigatinib 13.5mg口服治療。結(jié)果顯示，pemigatinib治療顯示出持久的腫瘤緩解。基于IRRC評估確認(rèn)的ORR為37%（n=40；95%CI:27.9%,46.9%），包括4例完全緩解（CR=3.7%）和36例部分緩解（PR=33.3%），中位緩解持續(xù)時間（DOR）為8.1個月（95%CI:5.7,13.1）、中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.0個月（95%CI:6.1,10.5）、中位總生存期（OS）達(dá)17.5個月（95%CI:14.4,22.9）。共有147例受試者被納入安全性分析，結(jié)果顯示pemigatinib具有良好的耐受性，最常見的不良反應(yīng)為高磷酸血癥，發(fā)生率為58.5%。CIBI375A201研究作為FIGHT-202研究的國內(nèi)橋接部分，已達(dá)到預(yù)先定義的和中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通的主要研究終點。

Pemazyre-pemigatinib（FGFR抑制劑，圖片來源：medchemexpress.cn）

膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一種起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，按所發(fā)生的部位可分為肝內(nèi)膽管癌（iCCA）和肝外膽管癌（eCCA）兩大類。近年來膽管癌的發(fā)病率逐年升高，手術(shù)是唯一具有治愈潛力的治療方式。但是大部分膽管癌患者在初診時即為不可切除性腫瘤或存在轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)根治的機(jī)會。對于不可切除、存在轉(zhuǎn)移的或手術(shù)后復(fù)發(fā)的膽管癌患者，一線標(biāo)準(zhǔn)治療為順鉑聯(lián)合吉西他濱，其療效差強(qiáng)人意，總生存期小于1年。

FGFR基因變異存在于多種類型的人類腫瘤中，主要通過FGFR基因擴(kuò)增、突變、染色體易位以及配體依賴性活化引起的FGFR信號異常。成纖維細(xì)胞生長因子受體信號通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、存活、遷移和血管生成來促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)展。包括pemigatinib在內(nèi)的選擇性FGFR抑制劑的早期臨床研究結(jié)果顯示，該類藥物具有可耐受的安全性，在存在FGF/FGFR變異受試者中具有臨床獲益的初步跡象。

pemigatinib是一種針對FGFR亞型1/2/3的強(qiáng)效選擇性口服抑制劑。Pemazyre（pemigatinib）于2020年4月獲得美國批準(zhǔn)、于2021年3月獲得日本和歐盟批準(zhǔn)。值得一提的是，Pemazyre是美國、日本、歐盟批準(zhǔn)的第一款針對膽管癌的靶向療法，該藥可通過阻斷腫瘤細(xì)胞中的FGFR2來阻止腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。由于膽管癌是一種醫(yī)療需求嚴(yán)重未滿足的毀滅性癌癥，Pemazyre之前已被授予了孤兒藥資格、突破性藥物資格、優(yōu)先審查資格、加速評估。

Truseltiq-infigratinib分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：selleck.cn）

膽管癌新藥方面，2021年5月，美國FDA加速批準(zhǔn)另一款FGFR激酶抑制劑Truseltiq（infigratinib），用于治療先前接受過治療、攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌（CCA）患者。Truseltiq是一種口服、ATP競爭性、選擇性FGFR酪氨酸激酶抑制劑。

2期臨床結(jié)果顯示，先前接受過至少一種療法的晚期CCA患者中，Truseltiq治療的客觀緩解率（ORR）為23%（95%CI:16-32%）、中位緩解持續(xù)時間（DoR）5.0個月（95%CI:3.7-9.3個月）。

在大中華區(qū)，聯(lián)拓生物（LianBio）根據(jù)2020年8月與BridgeBio建立的戰(zhàn)略聯(lián)盟，獲得了infigratinib的腫瘤學(xué)授權(quán)許可，并負(fù)責(zé)該藥物在大中華區(qū)（中國大陸、香港、澳門）的臨床開發(fā)、注冊申請和未來的商業(yè)運(yùn)營。

derazantinib-futibatinib（圖片來源：Wikipedia & macklin.cn）

此外，侖勝醫(yī)藥也正在開發(fā)一款口服泛FGFR抑制劑derazantinib。在針對含有FGFR2基因融合的肝內(nèi)膽管癌（iCCA）患者的1/2期臨床研究中，derazantinib治療的客觀緩解率（ORR）為21%（比標(biāo)準(zhǔn)化療高近3倍）、疾病控制率（DCR）為74.8%、中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.8個月。目前，侖勝醫(yī)藥合作伙伴Basilea正在針對美國和歐洲含有FGFR2融合基因的二線iCCA患者進(jìn)行一項類似的全球注冊研究。

今年5月，大鵬制藥公布了共價FGFR抑制劑futibatinib一項2期臨床研究的結(jié)果：在攜帶FGFR2基因重排（包括基因融合）、接受過至少一種療法治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌（iCCA）患者中，futibatinib治療的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了41.7%。次要終點方面，緩解持久，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為9.7個月，72%的緩解時間≥6個月，疾病控制率（DCR）為82.5%。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為9.0個月、中位總生存期（OS）為21.7個月，72%的患者在12個月時存活。（生物谷Bioon.com）

原文出處：信達(dá)生物、聯(lián)拓生物、侖勝醫(yī)藥、大鵬制藥、生物谷