【原】靶向泛FGFR：信達(dá)生物 vs 聯(lián)拓生物

醫(yī)藥魔方 2021-04-30

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膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一種罕見、侵襲性強(qiáng)的癌癥，每年在美國和歐盟影響約2萬人。膽管癌中約有15％-20％存在FGFR2遺傳畸變，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇有限，五年生存率僅為9％。尤其針對吉西他濱/順鉑治療失敗的患者，缺少有效的治療方法，二線治療通?？陀^緩解率（ORR）低于10%，mPFS約為3個(gè)月，mOS為6~7個(gè)月[1]，亟待更有效的治療藥物。

Pemigatinib是首個(gè)針對膽管癌上市的FGFR抑制劑，直接將ORR提高到30%以上，Infigratinib有望成為第二款獲批膽管癌的泛FGFR抑制劑。在國內(nèi)，尚無選擇性FGFR抑制劑上市，信達(dá)生物和聯(lián)拓生物分別通過授權(quán)引進(jìn)了Pemigatinib和Infigratinib，目前均處于注冊性臨床研究階段，有望成為國內(nèi)率先上市的選擇性泛FGFR 1/2/3抑制劑藥物。

來源：醫(yī)藥魔方NextPharma

流行病學(xué)

成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）易受各種體細(xì)胞畸變的影響，從而導(dǎo)致癌變。FGFR受體過表達(dá)、點(diǎn)突變、基因易位等均是常見的致癌異常。對近5 000名癌癥患者進(jìn)行的回顧分析發(fā)現(xiàn)，7.1％的腫瘤存在FGFR異?；僛2,3]。FGFR1擴(kuò)增最為常見，普遍存在于鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌中；FGFR2和FGFR3具有相對更頻繁的基因重排，F(xiàn)GFR2主要在肝內(nèi)膽管癌中存在基因融合，而FGFR3則在尿路上皮癌更為常見[2]。

主要的FGFR基因突變類型（參考文獻(xiàn)4）

藥物發(fā)現(xiàn)

2020年8月，聯(lián)拓生物（LianBio）宣布與BridgeBio Pharma建立戰(zhàn)略聯(lián)盟并拓展中國及其他亞洲主要市場，獲得BridgeBio選擇性FGFR抑制劑Infigratinib和SHP2抑制劑BBP-398。Infigratinib國內(nèi)正在開展針對伴有FGFR2 基因融合/易位的膽管癌III期和伴有 FGFR2 基因擴(kuò)增的胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、或伴有其他FGFR基因突變的其他晚期實(shí)體瘤的IIa期研究。

Infigratinib的發(fā)現(xiàn)歷程在文獻(xiàn)中[5]有詳細(xì)描述，最主要的策略是采用分子內(nèi)氫鍵在平面共軛體系中形成穩(wěn)定的偽六元環(huán)取代了真實(shí)的環(huán)，從而確認(rèn)了先導(dǎo)化合物的母核骨架。其實(shí)，這種分子內(nèi)氫鍵的非常規(guī)策略，有時(shí)不僅能實(shí)現(xiàn)活性上的改變，也能夠在物理表象中造成困惑（如：TLC上顯示出2個(gè)Rf值）

參考文獻(xiàn)4

在Infigratinib研究過程中，進(jìn)行了同源建模和蛋白結(jié)晶，而Pemigatinib的發(fā)現(xiàn)歷程暫未進(jìn)行文獻(xiàn)報(bào)道。不過，從兩個(gè)分子的骨架分析，也不難理解，且兩個(gè)分子存在相同的蛋白作用關(guān)系。

注：1h為Infigratinib，來源：參考文獻(xiàn)5

可以看出，Pemigatinib的紅色結(jié)構(gòu)正是Infigratinib通過分子內(nèi)氫鍵平面共軛穩(wěn)定的偽六元環(huán)替換的骨架，而Pemigatinib相較于Infigratinib幾乎可以完全保留相關(guān)蛋白作用力（除左下綠色圈示）， Pemigatinib重新構(gòu)建的藍(lán)色骨架又能夠補(bǔ)益Leu484(FGFR1蛋白，右上)的疏水作用。

臨床前研究也顯示了相似的抑制活性。雖然數(shù)據(jù)來源于文獻(xiàn)，不合適做直接對比，但藥物對于靶標(biāo)的選擇性仍然可以說明問題。Pemigatinib和Infigratinib（綠色數(shù)值來源Bridgebio，ASCO2020）的體外數(shù)據(jù)幾乎相似，也都顯示了相較于FGFR4和VEGFR2的選擇性，但臨床給藥劑量卻相差近10倍。

來源：Incyte

臨床研究

Pemigatinib于2020年4月率先在美國上市，獲批用于FGFR2融合或其他重排的經(jīng)先前治療后、無法切除的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌。

Infigratinib則是在2020年12月向FDA提交膽管癌上市申請，并獲得優(yōu)先審查，同時(shí)采用實(shí)時(shí)腫瘤審評（RTOR）程序，F(xiàn)DA有望在未來1-2個(gè)月內(nèi)做出決定。

1. 研究設(shè)計(jì)

Pemigatinib/Infigratinib研究設(shè)計(jì)（向右滑動(dòng)查看對比）

Pemigatinib的上市是基于一項(xiàng)開放、單臂、國際多中心Ⅱ期臨床研究（FIGHT-202），納入107例攜帶FGFR2基因融合或重排、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，所有患者既往接受過全身治療且疾病進(jìn)展。每21天為一個(gè)治療周期，每日給予Pemigatinib(QD,13.5mg)，連續(xù)14天、停藥7天，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)是隊(duì)列A經(jīng)獨(dú)立評審委員會(huì)（ICR）評估的ORR。

Infigratinib的上市申請則是基于另一項(xiàng)單臂、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期研究（NCT02150967）。該研究納入108例FGFR2基因融合或重排的晚期膽管癌患者，患者接受吉西他濱為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展或不耐受。同樣為3個(gè)隊(duì)列研究，在28天的治療周期中，連續(xù)21天口服Infigratinib(QD,125mg)，停藥7天，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)是經(jīng)獨(dú)立中心依據(jù)RECIST V1.1評估的ORR。

2. 患者基線

如前文所述，Pemigatinib研究隊(duì)列A納入107例患者，Infigratinib隊(duì)列1為108例，患者數(shù)量幾乎相同。

患者基線方面，Pemigatinib開展研究中， ECOG狀態(tài)評分主要為0（42%）和1（53%），Infigratinib則完全為0（41%）和1（59%）。先前接受過2線及以上治療的患者占比，Pemigatinib為39%，Infigratinib為52%。

Pemigatinib/Infigratinib基線特征（向右滑動(dòng)查看對比）

3. 有效性

根據(jù)FDA和ESMO 2019數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪15.4個(gè)月時(shí)，Pemigatinib隊(duì)列A經(jīng)獨(dú)立中心評估（ICR）的ORR為36%，CR為2.8%；中位DOR為7.5個(gè)月，DCR為82%。

Pemigatinib/Infigratinib主要終點(diǎn)ORR數(shù)據(jù)（向右滑動(dòng)查看對比）

Infigratinib在2021年1月召開的ASCO GI 2021會(huì)議上，更新了研究的最終結(jié)果數(shù)據(jù)，中位隨訪時(shí)間為10.6個(gè)月，經(jīng)獨(dú)立中心評估的ORR為23.1%，CR為0.9%；中位DOR為5.0個(gè)月。在應(yīng)答患者中，有8名（32.0％）患者的DOR≥6個(gè)月。

從目前數(shù)據(jù)來看，Pemigatinib在主要終點(diǎn)ORR上高于Infigratinib，雖然在次要終點(diǎn)mPFS上略遜于Infigratinib（6.9 vs 7.3 m），但是，同為次要終點(diǎn)的mOS在Pemigatinib數(shù)據(jù)未成熟時(shí)已經(jīng)接近Infigratinib的2倍（21.1 vs 12.2 m）。

Pemigatinib/Infigratinib次要終點(diǎn)OS數(shù)據(jù)（向右滑動(dòng)查看對比）

4. 安全性

對于泛FGFR抑制劑pemigatinib和Infigratinib而言，由于都存在FGFR1抑制，會(huì)引起高磷酸鹽血癥，導(dǎo)致頻繁的劑量調(diào)整、影響療效；同時(shí)，需要監(jiān)測血清磷酸鹽，對于患者依從性也有很大影響。

在預(yù)防高磷鹽血癥上，pemigatinib采取根據(jù)血清磷酸鹽水平進(jìn)行飲食控制、藥物治療或降低給藥劑量，而Infigratinib則在給藥早期直接給予司維拉姆預(yù)防。

即便如此，在主要終點(diǎn)ORR上，pemigatinib相對更優(yōu)（36% vs 23.1%）。當(dāng)然，在50例亞組人群分析中，Infigratinib的二線治療又顯示與pemigatinib（FIGHT-202，107例）相似的ORR。

Infigratinib亞組分析（來源：ASCO GI 2021）

在安全性的具體數(shù)值上，Infigratinib治療發(fā)生高磷酸鹽血癥的比例更高（76.9% vs 60%），高達(dá)88.9％的患者中斷治療，或許也就解釋了mOS較短的部分原因。

Infigratinib治療最常見的不良事件（TEAEs，任何級(jí)別）為高磷酸鹽血癥（76.9％）、眼部疾?。?7.6％，不包括中央性漿液性視網(wǎng)膜病變/視網(wǎng)膜色素上皮脫離[CSR/RPED]）、口腔炎（54.6％）和疲勞（39.8％），16.7％的患者發(fā)生了CSR / RPED（包括1例 G3）。其他常見的3/4級(jí)TEAEs為口腔炎（14.8％; all G3），低鈉血癥（13.0％; all G3）和低磷血癥（13.0％; 13 例G3、1 例G4）。

接受Pemigatinib治療的患者中有45％發(fā)生了嚴(yán)重的不良事件，因不良事件導(dǎo)致患者劑量減少、中斷和永久停藥的比例分別為14%、43％和9％。高磷酸鹽血癥通常為1~2級(jí)，極少（3/146）發(fā)生劑量降低或治療中斷；發(fā)生低磷酸鹽血癥的患者比例為23％（≥3級(jí)，12％），未導(dǎo)致停藥或劑量降低；4％（≥3，1％）的患者發(fā)生未導(dǎo)致臨床后遺癥的漿液性視網(wǎng)膜脫離。

Pemigatinib安全性數(shù)據(jù)，來源：Incyte/ESMO2019

上述兩個(gè)藥物的國內(nèi)注冊性臨床研究正在進(jìn)行中，藥物治療效果是否存在人群差異，仍有待數(shù)據(jù)揭曉。