【原】肺癌的免疫治療（上）直播總結(jié) | 肺騰講堂

肺騰助手_ 2021-07-24

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終于和大家聊到了免疫治療，由于免疫治療相關的內(nèi)容太多，我們分成兩期來說。

今天講解的內(nèi)容分成四部分，我們從免疫治療的分類和原理說起，之后有一些應用的經(jīng)驗。

如果大家上網(wǎng)查免疫治療的定義會發(fā)現(xiàn)，免疫治療涉及了人體疾病的很多方面，種類繁多，今天我們僅介紹和肺癌治療相關的幾類免疫治療，有些已經(jīng)應用多年，有些事當前的研究熱門，還有些尚在研究起步階段。

通過一些藥物直接提升人體的免疫力，就是最傳統(tǒng)的免疫治療，相比于放療、化療、靶向治療，還有手術，人們期待殺傷、去除腫瘤之外，還能找到一種“激活”自身抗癌機制的方法，但是一段時間之后，大家發(fā)現(xiàn)這個方法并不能獨立成為治療的主流，也就有了在體外解決免疫力的設計。

過繼性細胞免疫療法，也就是大家平時說的免疫細胞療法或免疫細胞回輸，顧名思義，免疫細胞體外分離培養(yǎng)之后，大量被人為刺激繁殖的免疫細胞再回輸進人體內(nèi)，讓這些“人體擴招的士兵”去對抗腫瘤。這里面，有當前的兩大熱點，TIL和CAR-T。

TIL療法是腫瘤浸潤淋巴細胞療法的英文縮寫，同樣，這個名字也比較好理解，本質(zhì)上是淋巴細胞，哪種呢？具有腫瘤浸潤功能（到抗擊腫瘤一線的功能）的淋巴細胞。好士兵是戰(zhàn)場上鍛煉出來的，TIL療法就是到腫瘤里面找有功效的“士兵”，通過分離腫瘤組織中的淋巴細胞，體外擴增再回輸。相比于之前的CIK、NK療法擴招了不少“吃空餉的”，TIL療法在源頭上起到了一定的選擇性，但是仍然沒有解決一個問題，在腫瘤組織中的淋巴細胞就一定是有識別腫瘤能力的嗎？不是局部炎癥吸引過來的嗎？腫瘤細胞的異質(zhì)性也是要考慮的問題。也就是說，TIL療法現(xiàn)在仍然沒有解決“精準地向腫瘤開槍”的全部問題。

CAR-T療法是嵌合抗原受體T細胞免疫療法英文縮寫，這個就比較難理解了，什么叫做嵌合呢？其實就是在T淋巴細胞上組裝了一個能和腫瘤細胞表面抗原結(jié)合的識別抗體，抗體和抗原結(jié)合就達到讓T淋巴細胞識別腫瘤細胞的目的，相當于給炸彈安裝了激光制導系統(tǒng)。這個“安裝制導系統(tǒng)”的過程就是CAR-T療法的核心技術，其他和CIK、NK療法差不多，分離不需要像TIL療法那樣依靠腫瘤組織，只需要分離血液中的T淋巴細胞就行，接下來進行“特工訓練”，讓每個T淋巴細胞都具有識別腫瘤細胞并且攻擊腫瘤細胞的功能，然后擴增出很多倍的這些具有識別功能的T淋巴細胞，再回輸。

那么，這樣一個看似完美的治療是不是就解決了所有的治療問題呢？

當然不是，這里面有幾個關鍵點，從患者和技術角度來說，目前CAR-T療法普遍選擇多線治療的患者，成功率目前還有待進一步數(shù)據(jù)驗證。單從原理來說，肺癌的腫瘤細胞具有極高異質(zhì)性，不僅要考慮一個患者體內(nèi)的細胞異質(zhì)性，還有不同患者之間，病理類型、免疫組化表達、基因變異類型的多樣性，這樣，CAR-T療法豈不是需要給每個不同的類型單獨設定“制導系統(tǒng)”才能讓T淋巴細胞精確識別？另外，腫瘤細胞來自發(fā)生異常變異的人體細胞，抗原特征本就具有一定的相似性，CAR-T療法的“制導系統(tǒng)”識別范圍過窄會造成有效性不足，過寬又會誤殺人體正常組織細胞，引起“免疫風暴”，造成嚴重的治療副作用。

因此，這樣一個全新的治療方法，在異質(zhì)性、多樣性較為嚴重的肺癌中的研究一直不如血液系統(tǒng)腫瘤那樣順利，希望在穩(wěn)步的研究中未來能有突破。

同樣考慮識別問題的還有當前被廣泛應用的免疫檢查點抑制劑治療。以至于大家習慣于講免疫治療的時候只說免疫檢查點抑制劑治療，那么這究竟是一種怎樣的治療呢？

我們選擇目前國內(nèi)已上市的PD-1/PD-L1單抗來說一下免疫檢查點抑制劑的治療原理。

一部分患者的腫瘤細胞表面會產(chǎn)生一種叫做PD-L1的抗原性特征物質(zhì)，同時，在T淋巴細胞表面又有PD-1識別功能，當腫瘤細胞PD-L1起作用或者T淋巴細胞PD-1識別起作用的時候，就會T淋巴細胞就會把腫瘤細胞當做“自己人”，從而不攻擊腫瘤細胞。PD-1/PD-L1單抗的作用就是解除腫瘤細胞制造的T淋巴細胞通過PD-1/PD-L1機制產(chǎn)生的識別障礙，讓T淋巴細胞“認清腫瘤細胞真實面目”，從而完成人體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺傷。

但是，這里要注意，PD-1/PD-L1單抗的治療，絕不是提高免疫力，僅僅是解除識別障礙，也不是藥物本身的殺傷作用，而是借助人體原本的T淋巴細胞解決戰(zhàn)斗。

目前的主要PD-1/PD-L1、CTLA-4單抗有這些。

同樣，解決識別難題作為治療原理的免疫檢查點抑制劑治療與CAR-T具有相似的缺陷。

腫瘤異質(zhì)性和免疫檢查點的多樣性、免疫力（相對）不足、嚴重免疫相關副作用都需要考慮?？傊?，免疫治療為肺癌的治療提供了多一種選擇，與化療、靶向治療等各種全身性藥物治療一起完善肺癌治療的拼圖。找到應用免疫治療的合適人群，選擇合適的時機，而不是一味地求新求貴，沒有絕對的好的治療，只有適合的治療。

PD-1/PD-L1單抗的治療絕不是提高免疫力，也不是藥物本身的殺傷，而是通過解除T淋巴細胞對腫瘤細胞的識別障礙，讓T細胞攻擊腫瘤。既然不是自身具有殺傷性作用，就需要借助人體自身正常的免疫力才能起到治療的作用。

當免疫力崩潰（T淋巴細胞數(shù)量不足）的時候，PD-1/PD-L1單抗的免疫治療很可能結(jié)果就會很糟糕。

前面我們也說到了，PD-1/PD-L1不是唯一的免疫檢查點，還有很多其他的。

但即使查到了依賴PD-1/PD-L1免疫檢查點發(fā)揮作用，免疫力就越高越好嗎？

當然不是。免疫力需要在一個適合的范圍之內(nèi)就可以，只有查到免疫力不足的患者需要提升免疫力，所謂“缺啥補啥”。

在提升免疫的方法中，首先要說“均衡的營養(yǎng)、正常的作息、適度的鍛煉、良好的心情”這二十個字，看起來是廢話，但是，我要問問看到這里的各位患者朋友，有誰在發(fā)病前做到這些了嗎？確診之后有刻意改變自己的生活方式和態(tài)度嗎？

副作用和并發(fā)癥的處理也是尤為重要，否則，就沒有“均衡的營養(yǎng)、正常的作息、適度的鍛煉、良好的心情”的可能性，疼得睡不著的人怎么可能按時作息？化療嘔吐不控制怎么可能有充足的營養(yǎng)？

免疫力相關的客觀檢查來自血檢T淋巴細胞亞群，也可以從醫(yī)生對患者狀態(tài)的經(jīng)驗判斷中獲取是否免疫力低，目前可以提升免疫力的廣告和謠言漫天飛，經(jīng)過相關臨床驗證的藥物只有兩種。

關于“免疫治療前和治療期間不能用抗生素嗎？”這個話題以及非常熱鬧了，說一說我的分析。大家看看這個來自Science的文章，為什么傳播這么廣呢？就是因為這是首個明確提出免疫治療的不利因素有抗生素的文章，但是我們仔細看看，這個結(jié)論確切嗎？用抗生素的這一組確實生存期低了，但因為什么低了？

我們在國內(nèi)有印象，好像得什么病，只要住院就都離不開輸液，連個沒有繼發(fā)呼吸道細菌感染的感冒都很容易拿到抗生素了，去藥店買到抗生素也很容易，可是在歐美醫(yī)療體系里不是這樣，這些使用了抗生素的即將免疫治療的肺癌患者都是要有明確的細菌感染指征的，那么我就要問了，有感染和沒感染，有抗生素和沒抗生素，哪個影響了生存期？

如果想要分清楚兩個變量哪個是關鍵影響因素，需要四個組才能分清，當然，這個設計只是理論上能夠做到認定原因的，實際中并沒有可行性，但是至少大家應該意識到，抗生素的使用不是免疫無效的確切因素。

同時，大家推斷抗生素可能會干擾免疫治療的理由是什么呢？

近兩年，另一項研究顯示，腸道菌群多樣性有利于提升免疫治療的效果。

于是，就有了這樣的推斷：

抗生素的使用干擾了腸道菌群的多樣性，腸道菌群的紊亂干擾了免疫治療的收效，然后就在這個邏輯推導過程中認為抗生素一定會影響？

我們沒證據(jù)確認，也不急于否認，但是即將或正在進行免疫治療的患者朋友要知道兩點：

當醫(yī)生讓用抗生素的時候，不要抵觸，這是關鍵時候救命的；

使用抗生素的時候加上腸道菌群調(diào)節(jié)劑（藥用的，不要買保健品）。

同時，還有提醒每一位觀眾朋友注意，即使在平時遇上一些小病，也不要動不動就主動要求輸液。

看過了免疫治療的一系列原理，我們由此得出的PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的有效性和什么有關呢？

首先要說是否注定免疫力無法對抗？驅(qū)動基因變異！

EGFR突變、ALK融合、ROS1融合、MET-14跳躍和高倍擴增已經(jīng)確定是免疫治療的明確不利因素，選擇治療的時候應該“一票否決”，不要讓個例治愈給帶跑偏了，小概率事件要是那么容易重復就不是小概率事件了。