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      靶向調(diào)控糖代謝增強(qiáng)免疫治療:間歇性禁食和熱量限制的循證依據(jù)

       MITOMMY 2021-12-15
      編譯:黃婷;審校:張軍,繆長(zhǎng)虹

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      近年來(lái),臨床醫(yī)生對(duì)利用生活方式聯(lián)合藥物干預(yù)治療腫瘤的興趣日益濃厚,旨在增強(qiáng)患者免疫、抑制腫瘤生長(zhǎng)、提高治療效果的同時(shí),降低治療毒性。已有研究報(bào)道糖代謝干預(yù)具有直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用,但由于抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞也依賴于糖酵解維持克隆擴(kuò)增和免疫功能,因此靶向調(diào)控糖代謝對(duì)抗腫瘤免疫的具體作用尚不明確。2019年6月,William等人在《Frontiers in Immunology》 雜志上發(fā)表一篇題為《Targeting Glucose Metabolism to Enhance Immunotherapy: Emerging Evidence on Intermittent Fasting and Calorie Restriction Mimetics》的文章,參考大量評(píng)估間歇性禁食、熱量限制模擬和降糖藥對(duì)抗腫瘤免疫治療效果影響的文獻(xiàn),提出降糖藥物或降糖生活方式對(duì)抗腫瘤免疫治療的應(yīng)用前景。如果其安全有效在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí),靶向調(diào)控糖代謝可以作為低成本聯(lián)合佐劑,聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷或其他免疫療法用于腫瘤患者。現(xiàn)介紹如下:

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      研究背景
      癌癥是人體某部位的上皮細(xì)胞不受機(jī)體控制的無(wú)限增殖的惡性腫瘤。Hanahan和Weinberg詳細(xì)介紹了癌癥特征,包括持續(xù)增殖信號(hào)、細(xì)胞能量失調(diào)、免疫逃避等,這些特征促進(jìn)腫瘤免疫逃逸微環(huán)境形成。
      糖代謝靶向調(diào)控能改善免疫治療么?
      腫瘤免疫治療能增強(qiáng)機(jī)體保護(hù)性免疫反應(yīng)以抵抗腫瘤,包括多種方法:細(xì)胞因子治療、靶向抗體、免疫細(xì)胞過(guò)繼、嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞、癌癥疫苗、溶瘤病毒和免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)。其中ICB是最常用的免疫療法,已獲得FDA批準(zhǔn),用于多類型晚期腫瘤患者的治療選擇。ICB使用抗體破壞受體/配體結(jié)合,阻斷抑制信號(hào)發(fā)送至效應(yīng)T細(xì)胞(如程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)和程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1))。盡管臨床效果良好,但I(xiàn)CB治療依然有所局限,因此推動(dòng)開發(fā)新型輔助治療改善ICB治療效能,進(jìn)一步降低腫瘤細(xì)胞的生存力和增殖,增加效應(yīng)T細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)和/或促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞效應(yīng)功能具有極大意義。
      近年來(lái),使用降糖生活方式或降糖藥與免疫療法的聯(lián)合使用引起人們廣泛關(guān)注(見(jiàn)表1)。腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖,需要不間斷地獲取能量和細(xì)胞生物質(zhì)的組成部分。為滿足需求,腫瘤細(xì)胞即使在有氧情況下也利用糖酵解,稱為有氧糖酵解或“ Warburg效應(yīng)”。因此,低糖生活方式和藥物干預(yù)措施可能減慢腫瘤細(xì)胞復(fù)制,并使其更易受到免疫介導(dǎo)殺傷,提高免疫治療效果。Chang等人的研究表明ICB能選擇性保護(hù)T細(xì)胞,使其免受腫瘤微環(huán)境中葡萄糖降低的損害,說(shuō)明了ICB與抗CTLA-4、抗PD-1或抗PD-L1的聯(lián)合使用可改善 CD8+ T細(xì)胞糖酵解能力和干擾素-γ(IFNγ)產(chǎn)生,抗PD-L1 可抑制腫瘤細(xì)胞中的葡萄糖攝取和糖酵解。綜上,ICB可能在腫瘤細(xì)胞與抗腫瘤免疫細(xì)胞的代謝程序改變有所不同,有利于腫瘤消退。該研究結(jié)果使ICB成為一種具有吸引力的免疫療法,與降血糖生活方式或降糖藥結(jié)合使用,可能使腫瘤細(xì)胞代謝和生存能力受損,T細(xì)胞代謝和效應(yīng)功能改善。
      然而,降血糖是否對(duì)腫瘤增殖、抗腫瘤免疫力和腫瘤免疫療法的結(jié)果產(chǎn)生效應(yīng)(特別是在ICB的情況下)尚不清楚?,F(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)很少,尚無(wú)臨床試驗(yàn)確定限糖生活方式或降糖藥與其他免疫療法(例如過(guò)繼細(xì)胞療法,癌癥疫苗或CAR T細(xì)胞)相互作用。因此,葡萄糖靶向療法作為所有免疫療法佐劑的適用性和安全性的廣泛結(jié)論尚不能得出,但有報(bào)道表明葡萄糖調(diào)節(jié)干預(yù)措施可以提高ICB等免疫療法的效果。鑒于降糖藥使用越來(lái)越多,并且臨床醫(yī)師對(duì)間歇性禁食和熱量限制模擬的興趣日益濃厚,本文將討論重點(diǎn)放在此類干預(yù)措施上。

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      表1 生活方式干預(yù)和定義
      熱量限制(CR)
      CR是在保證基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)情況下,限制每日攝入熱量比正常減少至少10–20%(見(jiàn)表1)。在臨床前和臨床研究中已發(fā)現(xiàn)CR能延長(zhǎng)壽命,改善心臟代謝,目前正在研究其抗腫瘤特性。
      臨床前研究:大量動(dòng)物研究表明,CR降低腫瘤發(fā)病率,通過(guò)多種機(jī)制延緩腫瘤進(jìn)展。例如,CR通過(guò)降低血糖和胰島素水平抑制腫瘤細(xì)胞增殖,改變細(xì)胞周期蛋白表達(dá),改變腫瘤抑制基因功能,并破壞代謝途徑。CR還可以降低胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平,IGF-1能激活腫瘤細(xì)胞中的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/雷帕霉素1(mTORC1)信號(hào)傳導(dǎo)途徑,促進(jìn)糖酵解和腫瘤細(xì)胞增殖,同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡。因此,CR主要作用是減弱腫瘤細(xì)胞增殖能力。此外,F(xiàn)arazi等人發(fā)現(xiàn),慢性CR與抗OX40(CD134)免疫療法聯(lián)合使用可保存CD4+T細(xì)胞抗原特異性,明顯延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間。因此,CR既能抑制腫瘤細(xì)胞增殖,又能維持抗腫瘤免疫力,并有可能基于該臨床前發(fā)現(xiàn)與免疫療法結(jié)合。
      臨床研究:臨床前研究表明當(dāng)CR與靶向治療或化學(xué)療法相結(jié)合時(shí),具有有益效果,但是還沒(méi)有試驗(yàn)研究CR對(duì)ICB的影響(見(jiàn)表2)。因此,CR是否可以與ICB或其他免疫療法聯(lián)合使用以改善患者預(yù)后尚不清楚??紤]到CR可能加速癌癥患者惡病質(zhì)的發(fā)生,因此進(jìn)行此類研究應(yīng)謹(jǐn)慎。

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      表2 正在進(jìn)行或已完成的臨床試驗(yàn)
      間歇性禁食
      CR的替代方法包括間歇性禁食,例如短期禁食,模仿禁食飲食(定期食用低熱量,低蛋白飲食模仿類似禁食狀態(tài))和限時(shí)進(jìn)食(每天≤10h進(jìn)食)(見(jiàn)表1)。
      臨床前發(fā)現(xiàn):間歇性禁食干預(yù)(包括間歇性能量限制)已被反復(fù)證明能降血糖,改善胰島素敏感性,降低全身細(xì)胞增殖率——提示能靶向調(diào)控血糖,抗腫瘤增殖。荷瘤小鼠研究表明,禁食72h使血漿葡萄糖濃度降低約40%,IGF-1降低約70%。模仿禁食飲食使血糖和IGF-1產(chǎn)生類似降低,而無(wú)需長(zhǎng)時(shí)間禁食。因此,間歇性禁食有與CR相同益處,同時(shí)避免體重下降。
      Lv等人的最近研究報(bào)道,在約60%的動(dòng)物研究中,間歇性禁食可顯著預(yù)防腫瘤。禁食模擬飲食和時(shí)間限制飲食在至今為止的所有動(dòng)物模型中通過(guò)類似CR機(jī)制(免疫和代謝機(jī)制)都能改善腫瘤治療結(jié)局,也能改善蒽環(huán)類藥物化療反應(yīng),減慢肉瘤、肺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤和乳腺癌鼠模型腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤生長(zhǎng)延緩取決于腫瘤內(nèi)細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞百分比增加,伴隨調(diào)節(jié)T細(xì)胞減少以及腫瘤微環(huán)境中應(yīng)激反應(yīng)性血紅素加氧酶-1(HO-1)的表達(dá)升高。以上表明有限的葡萄糖給腫瘤細(xì)胞帶來(lái)壓力,促進(jìn)抗腫瘤免疫力增強(qiáng)。目前,尚無(wú)臨床前研究檢驗(yàn)間歇性禁食增強(qiáng)ICB或其他免疫療法作用。
      臨床發(fā)現(xiàn):當(dāng)前缺乏臨床數(shù)據(jù)研究間歇性禁食對(duì)人體ICB功效的影響,只有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(ISRCTN77916487)(見(jiàn)表2)研究了間歇性禁食(5:2飲食包括每周約5天的純蛋白和約2天的低熱量飲食)在乳腺癌高危人群中對(duì)腫瘤相關(guān)途徑的影響。盡管隊(duì)列規(guī)模有限(n= 24),有55%的女性表現(xiàn)出糖酵解、糖異生、糖原合成和脂質(zhì)合成減少,表明間歇性熱量限制改變了一半以上患者的糖代謝并降低了合成代謝基因的表達(dá),在某些患者中觀察到乳腺上皮細(xì)胞分化的變化,但是未觀察到外周血淋巴細(xì)胞的變化。
      目前僅有少數(shù)臨床試驗(yàn)研究間歇性禁食單獨(dú)或聯(lián)合化學(xué)免疫療法對(duì)腫瘤患者影響(見(jiàn)表2)。一項(xiàng)試驗(yàn)(NCT03700437)正在研究禁食模擬飲食改善晚期非小細(xì)胞肺癌患者聯(lián)合化療/ ICB(卡鉑/培美曲塞和派姆單抗[抗PD-1])結(jié)局的能力。還有一項(xiàng)臨床試驗(yàn),受試者食用一種名為Chemolieve的植物,每天300-400 kcal,化學(xué)免疫前四個(gè)周期治療前72h及治療后24h食用。另一試驗(yàn)(NCT03162289)正在研究乳腺腫瘤和卵巢腫瘤患者化療與間歇性能量限制(禁食,除了每個(gè)化療周期之前和之后約300-400 kcal /天的蔬菜汁外)之間的潛在相互作用。未來(lái)的臨床試驗(yàn)不僅需要確定與特定的癌癥療法相結(jié)合的最佳間歇性禁食方法,而且還需要確定間歇性禁食或模仿禁食的干預(yù)措施相對(duì)于ICB或其他免疫療法的相對(duì)時(shí)機(jī)。
      生酮飲食
      其他飲食干預(yù)措施,例如超低碳水化合物生酮飲食(見(jiàn)表1),減緩腫瘤進(jìn)展和/或改善治療效果。生酮飲食不直接限制卡路里或需要禁食一段時(shí)間,但限制碳水化合物的攝入量,通常<5%。鑒于機(jī)體有能力將新陳代謝主要轉(zhuǎn)變?yōu)橹狙趸⑼苿?dòng)酮體生成(抑制食欲),可有效地降低血糖水平,研究者對(duì)生酮飲食日益感興趣,其降低全身葡萄糖抑制腫瘤細(xì)胞增殖,可能通過(guò)氧化細(xì)胞損傷和/或通過(guò)腫瘤反應(yīng)性增加CD8+ T細(xì)胞,產(chǎn)生細(xì)胞因子和促進(jìn)細(xì)胞溶解。
      臨床前發(fā)現(xiàn):許多臨床前研究表明,與治療無(wú)關(guān)或與放療、化療聯(lián)合使用的生酮飲食有抗腫瘤作用,然而尚無(wú)臨床前研究報(bào)道生酮飲食對(duì)免疫治療影響。因此,使用生酮飲食期間葡萄糖限制是否抑制或促進(jìn)抗腫瘤免疫力和改善免疫治療尚不清楚。
      臨床發(fā)現(xiàn):生酮飲食作用尚未在臨床上應(yīng)用到所有類型腫瘤。Klement等人認(rèn)為有結(jié)果證明生酮飲食有靶向腫瘤治療佐劑潛力,生酮飲食聯(lián)合卵巢腫瘤或子宮內(nèi)膜癌女性患者進(jìn)行化療后,出現(xiàn)機(jī)能改善和血清胰島素下降,但這項(xiàng)研究不足以評(píng)估其對(duì)治療結(jié)果或整體生存的影響。生酮飲食尚未在任何臨床試驗(yàn)中與免疫療法相結(jié)合(見(jiàn)表2)。
      熱量限制模擬物和降糖藥物
      延長(zhǎng)的CR難以維持并且可引起體重下降,因此人們對(duì)CR“模擬物”或與CR具有相同益處而無(wú)熱量攝入減少的化合物越來(lái)越感興趣(見(jiàn)表1)。許多CR模擬物本身就是降糖藥,例如二甲雙胍和阿卡波糖,以及天然酚酸化合物白藜蘆醇。多項(xiàng)研究已開始關(guān)注降糖藥靶向調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝途徑和/或逆轉(zhuǎn)抗腫瘤免疫人群中的代謝缺陷是否可以改善免疫治療療效。
      臨床前發(fā)現(xiàn):檸檬酸的CR模擬物,檸檬酸衍生物和ATP檸檬酸裂解酶的抑制劑,在荷瘤小鼠中顯示出與短期禁食相似的功效。在纖維肉瘤和乳腺治腫瘤模型中,羥基檸檬酸鹽增強(qiáng)了蒽環(huán)類化學(xué)療法米托蒽醌抑制皮下腫瘤生長(zhǎng)的能力。在該研究中,轉(zhuǎn)歸的改善取決于CD8+ T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞向腫瘤浸潤(rùn)減少以及腫瘤細(xì)胞自噬增強(qiáng)。
      二甲雙胍是一種常用降糖藥,具有多種作用機(jī)制,包括激活A(yù)MP激活蛋白激酶(AMPK)、抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體I和減少肝糖異生。幾個(gè)臨床前研究聯(lián)合二甲雙胍或其它降糖藥發(fā)現(xiàn),聯(lián)合療法減少了腫瘤中髓樣來(lái)源的抑制細(xì)胞積累,同時(shí)增加了腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌,使腫瘤生長(zhǎng)減緩。二甲雙胍可抑制B16黑色素瘤腫瘤的小鼠腫瘤細(xì)胞代謝(氧化磷酸化和糖酵解),但同時(shí)增強(qiáng)內(nèi)源性CD8+ T細(xì)胞代謝(氧化磷酸化)和細(xì)胞因子產(chǎn)生。目前只有一項(xiàng)臨床前研究檢查了二甲雙胍對(duì)CD19-CAR T細(xì)胞的作用,發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可抑制CD19-CAR T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性,并在體外誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
      白藜蘆醇能夠抑制多信號(hào)通路相關(guān)的細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成。體內(nèi)外研究數(shù)據(jù)表明,白藜蘆醇通過(guò)抑制抗細(xì)胞凋亡Bcl-2家族的調(diào)節(jié)蛋白和抑制激活B細(xì)胞(NF-KB)和激活蛋白1(AP-1)的核因子κ輕鏈,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡。作為一種免疫調(diào)節(jié)劑和化學(xué)增敏劑,白藜蘆醇也改善黑色素瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤模型的IL-2免疫治療。這是由于免疫細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤(rùn)增加,調(diào)節(jié)T細(xì)胞擴(kuò)展以及腫瘤細(xì)胞對(duì)IL-2激活的殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性的體外敏感性增加所介導(dǎo)的。臨床前研究表明白藜蘆醇既可以提高抗腫瘤免疫性,又可以直接增加腫瘤對(duì)免疫介導(dǎo)殺傷敏感性。
      臨床發(fā)現(xiàn):流行病學(xué)分析表明某些類型的降糖藥(如二甲雙胍)或天然多酚類(如白藜蘆醇)的慢性給藥可降低腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),但很少有研究與免疫療法結(jié)合作用。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究(共有55名患者)轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤研究參與者接受二甲雙胍聯(lián)合ICB的作用,與單獨(dú)使用ICB相比,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前另一項(xiàng)試驗(yàn)正在研究二甲雙胍聯(lián)合免疫療法治療非小細(xì)胞肺癌(NCT03048500)。尚無(wú)臨床研究報(bào)道羥基檸檬酸鹽或白藜蘆醇影響ICB療效的能力。目前需要進(jìn)行更多及樣本量更大的回顧性分析和多中心前瞻性研究,以評(píng)估降糖藥或CR模擬物(例如羥基檸檬酸鹽,二甲雙胍或白藜蘆醇)與ICB或其他類型的免疫療法結(jié)合使用的益處。

      “論腫道麻”點(diǎn)評(píng)

      這項(xiàng)研究總結(jié)了現(xiàn)有臨床前動(dòng)物和人類受試者研究數(shù)據(jù),涉及通過(guò)改變生活方式或使用降糖藥來(lái)降低腫瘤中葡萄糖利用率,增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫力和改善免疫治療效果。盡管目前很多數(shù)據(jù)是初步的,需要謹(jǐn)慎解釋,但大多數(shù)研究表明,靶向調(diào)控血糖在ICB治療中有利于增強(qiáng)抗腫瘤免疫力,改善T細(xì)胞功能和數(shù)量,同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖。未來(lái)臨床前研究應(yīng)確定血糖直接或間接調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞、CD8+ 效應(yīng)T細(xì)胞和其他白細(xì)胞亞群代謝、功能和生存能力的途徑機(jī)制。此外,由于生活方式和藥物干預(yù)的多效性,因此確定是否存在通過(guò)葡萄糖非依賴性機(jī)制誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)或抗增殖作用也很重要。
      《腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)支持指南》指出,腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)支持已成為腫瘤多學(xué)科綜合治療的重要組成部分,營(yíng)養(yǎng)不良不僅影響腫瘤治療的臨床決策,還會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率和病死率,降低患者生活質(zhì)量,影響患者的臨床結(jié)局。然而近年國(guó)內(nèi)外有報(bào)道熱量限制在腫瘤患者中遏制腫瘤的機(jī)制以及對(duì)腫瘤治療的影響,看似與其形成矛盾。但實(shí)際上,熱量限制是指在確保機(jī)體不發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的情況下,限制食物熱量或某一成分的含量,從而通過(guò)降低機(jī)體葡萄糖水平和促細(xì)胞分裂增殖的因子水平,以及自噬水平提高來(lái)改變細(xì)胞代謝過(guò)程,抑制腫瘤進(jìn)展。而營(yíng)養(yǎng)支持的目的是給機(jī)體提供適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)底物,減輕代謝紊亂和骨骼肌消耗,改善機(jī)體生理和免疫功能,降低促炎細(xì)胞因子水平,改善癥狀,提高生存質(zhì)量,因此兩者之間并無(wú)矛盾。圍術(shù)期的營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)于術(shù)前已有營(yíng)養(yǎng)不良和免疫功能低下的患者來(lái)說(shuō)非常重要,因?yàn)槭中g(shù)創(chuàng)傷可引起機(jī)體分解代謝亢進(jìn),使機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)。營(yíng)養(yǎng)狀況的支持并非單純高熱量、高蛋白營(yíng)養(yǎng)支持,熱量限制僅局限于熱量,而非其它營(yíng)養(yǎng)素(蛋白質(zhì)、微量營(yíng)養(yǎng)素)的減少。因此,未來(lái)如何使用具體的營(yíng)養(yǎng)學(xué)參數(shù)對(duì)圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)水平較差的高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層,并通過(guò)科學(xué)合理的營(yíng)養(yǎng)支持改善腫瘤患者手術(shù)預(yù)后意義重大。
      編譯:黃婷
      審校:張軍,繆長(zhǎng)虹
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      原始文獻(xiàn)William J Turbitt, Wendy Demark-Wahnefried, Courtney M Peterson, Lyse A Norian. Targeting Glucose Metabolism to Enhance Immunotherapy: Emerging Evidence on Intermittent Fasting and Calorie Restriction Mimetics. Front Immunol. 2019 Jun 25;10:1402. doi: 10.3389/fimmu.2019.01402.


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      論腫道麻”系列回顧:

      點(diǎn)擊標(biāo)題,溫故知新

      173腫瘤的“免疫評(píng)分”

      172.硫化氫調(diào)節(jié)髓源性抑制細(xì)胞功能而發(fā)揮抗腫瘤作用

      171.腫瘤病因?qū)W:一種源于生命主要進(jìn)化轉(zhuǎn)變的代謝性疾?。?/a>

      170.靶向腫瘤轉(zhuǎn)移:將腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橹?/a>

      169.生長(zhǎng)因子信號(hào)通路中的癌基因擴(kuò)增使腫瘤依賴于膜脂重塑

      168.組織免疫細(xì)胞的代謝適應(yīng)

      167.限制蛋白飲食重編碼腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞并增強(qiáng)免疫治療

      166.T細(xì)胞共刺激的代謝效應(yīng)在抗腫瘤免疫中的作用

      165.ERAS與結(jié)直腸腫瘤術(shù)后并發(fā)癥

      164.通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制腫瘤

      163.巨噬細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中的代謝

      162.乳腺腫瘤微環(huán)境中的代謝紊亂

      161.曲馬多可改善乳腺腫瘤患者手術(shù)預(yù)后

      160.不同頻率經(jīng)皮穴位電刺激對(duì)胸腔鏡輔助肺葉切除術(shù)圍術(shù)期麻醉劑量、術(shù)后恢復(fù)、并發(fā)癥及預(yù)后的影響:一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)

      159.術(shù)前應(yīng)用β-受體阻滯劑普萘洛爾可降低乳腺腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn):一項(xiàng)II期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

      158.手術(shù)應(yīng)激與腫瘤進(jìn)展

      157.隔日禁食:一種安全的熱量限制替代方案

      156.補(bǔ)充GM-CSF和阻斷PD-L1可減少膀胱癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)

      155.靶向代謝調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)治療自身免疫性疾病和腫瘤

      154.丙泊酚和七氟烷對(duì)結(jié)直腸腫瘤術(shù)中外泌體microRNA的不同作用

      153.丙泊酚全憑靜脈麻醉的肝切除術(shù)后生存率優(yōu)于地氟醚麻醉:一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究

      152.飲食攝入量參與調(diào)控循環(huán)炎性單核細(xì)胞池

      151.同種異體血輸注與肝臟腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系

      150.利多卡因和酪氨酸激酶(Src)抑制劑對(duì)乳腺腫瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移的影響

      149.NK細(xì)胞代謝與腫瘤微環(huán)境

      148.飲食限制期間骨髓對(duì)免疫記憶的保護(hù)和優(yōu)化作用

      147.結(jié)腸上皮細(xì)胞中胱硫醚-β-合酶的上調(diào)促進(jìn)代謝重編碼及腫瘤發(fā)生

      146.免疫代謝的生物鐘

      145.抑制自噬可提高CD8+T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)

      144.術(shù)前短期限制性飲食可減少肝臟手術(shù)術(shù)中失血

      143.術(shù)前炎癥阻斷可消除腫瘤微轉(zhuǎn)移

      142.通過(guò)代謝途徑提升抗腫瘤免疫功能和腫瘤免疫治療效果

      141.腫瘤免疫應(yīng)答的代謝干預(yù)

      140.腫瘤治療的炎癥調(diào)節(jié)

      139.靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的抗癌治療

      138.嵌合抗原受體T細(xì)胞治療及其相關(guān)毒性

      137.腫瘤微環(huán)境代謝調(diào)控抗腫瘤免疫

      136.裸露的外泌體RNA與激活的基質(zhì)細(xì)胞對(duì)腫瘤模式識(shí)別受體的影響

      135.減輕手術(shù)應(yīng)激和創(chuàng)傷對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的協(xié)同作用 ——一項(xiàng)圍術(shù)期免疫刺激、炎癥減輕綜合策略

      134.競(jìng)爭(zhēng)性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入在調(diào)控免疫反應(yīng)中的作用

      133.腫瘤術(shù)后原位噴涂生物應(yīng)答免疫凝膠治療

      132.樹突狀細(xì)胞功能的代謝調(diào)控:詳細(xì)解讀

      131.血漿維生素D水平與結(jié)直腸癌術(shù)后生存率相關(guān)

      130.肺部微環(huán)境:腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的重要調(diào)控者

      129.腫瘤代謝對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的影響及腫瘤相關(guān)免疫代謝生物標(biāo)志物

      128.圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)于胃癌患者手術(shù)預(yù)后的指導(dǎo)意義

      127.腫瘤免疫療法在手術(shù)誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞功能障礙中的應(yīng)用潛力

      126.手術(shù)與免疫治療相結(jié)合:將免疫抑制作用轉(zhuǎn)化為治療機(jī)會(huì)

      125.放療和腫瘤免疫治療間的互惠作用

      124.圍術(shù)期輸血與非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)和生存時(shí)間存在劑量依賴關(guān)系

      123.降壓藥物與前列腺癌根治術(shù)后生存率的關(guān)系 ——一項(xiàng)全國(guó)性的隊(duì)列研究

      122.與飲食構(gòu)成和卡路里無(wú)關(guān)的日間禁食能夠改善雄性小鼠的健康和生存

      121.脂質(zhì)過(guò)氧化與腫瘤免疫

      120.預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌手術(shù)患者預(yù)后的新指標(biāo):淋巴細(xì)胞-C反應(yīng)蛋白比值

      119.AMPK:代謝及線粒體穩(wěn)態(tài)的“守護(hù)者”

      118.限制飲食、抗應(yīng)激性和腫瘤治療之間的相關(guān)性

      117.上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及其對(duì)腫瘤影響的新見(jiàn)解

      116.細(xì)胞代謝改變驅(qū)動(dòng)固有免疫記憶的產(chǎn)生

      115.持續(xù)性炎癥、免疫抑制和分解代謝綜合征的天然免疫及其治療

      114.利多卡因抑制細(xì)胞骨架重構(gòu)和人乳腺癌細(xì)胞遷移

      113.糖皮質(zhì)激素促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移

      112.中性粒細(xì)胞捕獲網(wǎng)(NETs)在惡性腫瘤進(jìn)展中的作用

      111.術(shù)前一晚禁食是太長(zhǎng)了還是太短了?—— 基礎(chǔ)科研如何指導(dǎo)圍術(shù)期飲食策略來(lái)提高術(shù)后患者的轉(zhuǎn)歸

      110.腫瘤免疫治療: 人類干細(xì)胞源性NK細(xì)胞的興

      109.CAR NK細(xì)胞用于腫瘤免疫治療

      108.胰島素樣生長(zhǎng)因子1介導(dǎo)乳腺癌,肺癌和胃癌上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的分子特征

      107.IL-6細(xì)胞因子家族在炎癥性疾病和腫瘤中的研究進(jìn)展

      106.腫瘤代謝改變?cè)诿庖咧委煹挚怪械淖饔?/a>

      105.圍術(shù)期硬膜外阻滯對(duì)接受初次減瘤手術(shù)的晚期卵巢癌患者生存率的影響

      104.丙泊酚對(duì)乳腺癌細(xì)胞、患者免疫系統(tǒng)及預(yù)后的影響

      103.腫瘤基因組學(xué)中液體活檢的現(xiàn)狀與展望

      102代謝酶和代謝物調(diào)節(jié)基因表達(dá)

      101.利多卡因在手術(shù)中抗腫瘤轉(zhuǎn)移與保護(hù)免疫細(xì)胞功能的作用

      100.肥胖與胃腸道腫瘤:脂肪與腫瘤微環(huán)境的相互關(guān)系

      99.阻斷免疫檢查點(diǎn)的腫瘤免疫治療

      98.炎性腫瘤微環(huán)境、腫瘤異質(zhì)性和腫瘤轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)機(jī)制

      97.接受全憑靜脈麻醉的結(jié)腸癌患者預(yù)后更好

      96.急性等容性血液稀釋在晚期卵巢癌初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中的應(yīng)用

      95.線粒體鈣離子的功能和調(diào)節(jié)機(jī)制

      94.靶向新生抗原的腫瘤免疫療法

      93.腫瘤微環(huán)境中的Notch通路

      92.葡萄糖通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK介導(dǎo)的TET2磷酸化揭示了糖尿病與腫瘤的內(nèi)在聯(lián)系

      91.Hippo通路在細(xì)胞和機(jī)體代謝中的關(guān)鍵作用

      90.腫瘤細(xì)胞的“清道夫-分解”策略

      89.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和腫瘤上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化:納米技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展

      88.κ-阿片受體的下調(diào)可預(yù)示肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后不良

      87.嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用

      86.白介素6:脂肪細(xì)胞—乳腺癌細(xì)胞相互作用中的“多面手”

      85.Warburg效應(yīng)如何維持腫瘤細(xì)胞的侵襲性和耐藥性?

      84.利多卡因?qū)ζ叻鸦蚵劝吠樽硇∈笕橄倌[瘤切除術(shù)后轉(zhuǎn)移的影響

      83.NF-κB 、炎癥、免疫和腫瘤

      82.異氟烷對(duì)小鼠黑色素瘤生長(zhǎng)的影響呈性別特異性和免疫依賴性

      81.吸入麻醉藥與靜脈麻醉藥對(duì)非小細(xì)胞肺癌手術(shù)患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響 ——一項(xiàng)回顧性傾向匹配分析

      80.麻醉方法對(duì)原發(fā)性乳腺癌手術(shù)治療的影響 ——手術(shù)前后中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值以及血小板/淋巴細(xì)胞比值的變化

      79.自噬在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制

      78.圍術(shù)期體重指數(shù)與體重減輕對(duì)胃癌患者長(zhǎng)期生存率的影響

      77.根據(jù)患者體重指數(shù)術(shù)中應(yīng)用酮咯酸對(duì)減少乳腺癌復(fù)發(fā)的潛在益處

      76.乳腺癌中的脂肪細(xì)胞生物學(xué):從沉默的旁觀者到積極的參與者

      75.圍術(shù)期使用阿片類藥物對(duì)腫瘤相關(guān)循環(huán)參數(shù)的影響

      74.食管癌患者術(shù)中阿片類藥物使用與無(wú)瘤生存期和總生存期的關(guān)系

      73.免疫檢查點(diǎn)的前世今生

      72.腫瘤干細(xì)胞的代謝特征:脂質(zhì)代謝的新興作用

      71.腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的代謝變化及相互影響

      70.mTOR信號(hào)通路在腫瘤免疫中的作用

      69.腫瘤抑制因子PTEN的功能和調(diào)控

      68.線粒體乙?;旱鞍捉M學(xué),sirtuins去乙?;福?以及對(duì)代謝和疾病的影響

      67.腫瘤糖基化可為免疫治療提供新的免疫檢查點(diǎn)

      66.缺氧和酸中毒:免疫抑制因素及治療靶點(diǎn)

      65.手術(shù)應(yīng)激與結(jié)直腸腫瘤轉(zhuǎn)移:一個(gè)復(fù)雜多變的過(guò)程

      64.丙泊酚和七氟醚對(duì)乳腺癌手術(shù)患者腫瘤細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞功能的影響

      63.致癌通路對(duì)于抗腫瘤免疫應(yīng)答逃逸的影響

      62.膿毒癥促進(jìn)圍手術(shù)期腫瘤轉(zhuǎn)移的小鼠模型研究

      61.小鼠模型中右旋美托咪定促進(jìn)乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移

      60.靶向調(diào)控自噬進(jìn)行腫瘤治療

      59.圍術(shù)期使用COX-2和β-腎上腺素能阻斷劑可改善 乳腺癌患者的腫瘤轉(zhuǎn)移指標(biāo)

      58.飲食,微生物群及腫瘤間的相互關(guān)系

      57.手術(shù)和麻醉藥物的選擇對(duì)免疫抑制和腫瘤復(fù)發(fā)影響

      56.非甾體類抗炎藥對(duì)腫瘤手術(shù)患者有益還是有害?

      55.腫瘤患者術(shù)后NK細(xì)胞功能失調(diào)

      54.腫瘤微環(huán)境中的代謝交互作用

      53.腫瘤細(xì)胞中蛋白合成、能量代謝和自噬的交互作用

      52.免疫調(diào)節(jié)劑:胞外核苷和核苷酸

      51.生理和病理狀態(tài)下的血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝

      50.外泌體在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用

      49.圍術(shù)期事件對(duì)腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響

      48.靶向具有免疫抑制作用的腺苷治療腫瘤

      47.阿片類藥物對(duì)腫瘤患者免疫功能的影響:從基礎(chǔ)到臨床

      46.麻醉和鎮(zhèn)痛方式的選擇對(duì)行乳腺癌切除術(shù)患者免疫功能的影響:一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床研究

      45.線粒體代謝:腫瘤進(jìn)展的陰與陽(yáng)

      44.確診結(jié)直腸癌后服用NSAIDs還來(lái)得及嗎?

      43.誘導(dǎo)前血壓與術(shù)前評(píng)估血壓之間的關(guān)系

      42.氯胺酮:在細(xì)胞和亞細(xì)胞機(jī)制的最新研究進(jìn)展及對(duì)臨床實(shí)踐的啟示

      41.腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子術(shù)中變化與老年患者術(shù)后譫妄的關(guān)系

      40.通過(guò)調(diào)節(jié)膽固醇代謝增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫功能--膽固醇也有好的一面

      39.抗腫瘤免疫的代謝重組

      38.結(jié)腸癌術(shù)后早期內(nèi)皮功能是否受到影響

      37.細(xì)胞外囊泡在腫瘤惡性進(jìn)程中的作用

      36.代謝和免疫反應(yīng)與腫瘤的關(guān)聯(lián)

      35.脊柱手術(shù)術(shù)中腦氧和術(shù)后認(rèn)知功能障礙

      34.腫瘤治療的潛在靶點(diǎn):線粒體活性氧

      33.論腫道麻之國(guó)慶中秋寄語(yǔ)

      32.圍術(shù)期體溫調(diào)節(jié)與熱平衡

      31.圍手術(shù)期的表觀遺傳學(xué)

      30.炎癥或腫瘤條件下腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞代謝的異同

      29.代謝與腫瘤微環(huán)境

      28.QX-314通過(guò)選擇性抑制傳入神經(jīng)上TRPV亞家族1的表達(dá)降低骨癌痛

      27.α9α10煙堿型乙酰膽堿受體--非阿片類止痛藥的新靶點(diǎn)?

      26.乳腺癌術(shù)中椎旁阻滯對(duì)術(shù)后生存率的影響

      25.標(biāo)準(zhǔn)化管理與精準(zhǔn)醫(yī)療在圍手術(shù)期的應(yīng)用

      24.術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛之非阿片類鎮(zhèn)痛藥物和技術(shù)

      23.對(duì)雞蛋、大豆、花生過(guò)敏者是否對(duì)丙泊酚也過(guò)敏

      22.趨化因子在腫瘤微環(huán)境和腫瘤治療中重要嗎?

      21.嗜鉻細(xì)胞瘤對(duì)異丙酚血藥濃度的影響

      20.癌痛治療的新選擇----第四階梯療法

      19.術(shù)后鎮(zhèn)痛與免疫

      18.“生死攸關(guān)”的鈣離子如何作用于腫瘤細(xì)胞?

      17.長(zhǎng)期應(yīng)激會(huì)影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并降低生存率嗎?

      16.新輔助化療是否對(duì)術(shù)中肌松藥產(chǎn)生影響?

      15.巨噬細(xì)胞與腫瘤靶向治療

      14.區(qū)域阻滯麻醉和局麻藥對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響

      13.β受體阻滯劑,腫瘤治療的新方向?

      12.圍術(shù)期管理與腫瘤相關(guān)認(rèn)知功能損傷

      11. 靜、吸麻醉與腫瘤微環(huán)境

      10. 吸入麻醉藥:腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的又一危險(xiǎn)因素?

      9.阿片類藥物與免疫系統(tǒng)——是敵是友?

      8. 謹(jǐn)小慎微,靜脈麻醉藥對(duì)腫瘤手術(shù)預(yù)后的影響

      7. 短期限制飲食對(duì)手術(shù)應(yīng)激和化療的保護(hù)作用

      6. 減瘤手術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療的圍術(shù)期管理

      5. 圍術(shù)期短期應(yīng)用COX2抑制劑會(huì)影響腫瘤免疫嗎?

      4. 靶向COX-2:NSAIDs與腫瘤的預(yù)防

      3. 手術(shù)切除腫瘤是治療的結(jié)束,也是新挑戰(zhàn)的開始

      2. 圍術(shù)期輸血對(duì)炎癥反應(yīng)、免疫抑制、腫瘤復(fù)發(fā)的影響

      1. 熱量限制與抗腫瘤治療

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