2021年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了多項(xiàng)新療法、新方案，針對(duì)包括三陰性乳腺癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、B細(xì)胞淋巴瘤等多類癌癥，此外還授予了膽管癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、惡性腦膠質(zhì)瘤等癌種的新藥以突破性療法、孤兒藥及快速通道等稱號(hào)。

而在4月27~29日期間進(jìn)行的FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）公開會(huì)議，復(fù)審了6項(xiàng)來自免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑）的適應(yīng)癥加速批準(zhǔn)。這次會(huì)議重新審視了這些曾經(jīng)獲得FDA加速批準(zhǔn)的免疫藥物適應(yīng)癥，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了患者的需求在藥物批準(zhǔn)中的重要性。

基因藥物匯為大家整理了這份4月FDA大事記，希望能夠?yàn)榘┌Y患者們指明癌癥治療的前沿方向。

4月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了西妥昔單抗的新劑量標(biāo)準(zhǔn)500 mg/m^3，每兩周通過120分子靜脈輸注，用于治療KRAS陰性、EGFR陽性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者。

此前，西妥昔單抗獲批的劑量需每周給藥一次；此次獲批后，接受治療的患者將有兩周一次的選擇方案。

2020年4月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）TROP-2抑制劑Sacituzumab Govitecan（Trodelvy）上市，成為了首款能夠應(yīng)用于三陰性乳腺癌治療的靶向藥物。

2021年4月7日，基于最新公開的研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA將這款藥物的批準(zhǔn)類型轉(zhuǎn)為正式批準(zhǔn)。這款具有開創(chuàng)性的的ADC藥物，終于度過了“試用期”，正式“轉(zhuǎn)正”了。

根據(jù)Ⅰ/Ⅱ期ASCENT試驗(yàn)的結(jié)果，接受Trodelvy治療的患者，整體緩解率為34.3%（獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估結(jié)果），臨床獲益率為45.4%，中位緩解持續(xù)9.1個(gè)月。

近期公開的Ⅲ期ASCENT驗(yàn)證性試驗(yàn)進(jìn)一步支持了這一結(jié)果。根據(jù)已經(jīng)公開的結(jié)果，接受Trodelvy治療的患者中位無進(jìn)展生存期為4.8個(gè)月，中位總生存期為11.8個(gè)月，顯著超過了化療的1.7個(gè)月和6.9個(gè)月；這意味著，Trodelvy治療將患者發(fā)生疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)降低了57%，死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。

2021年4月14日，F(xiàn)DA再次加速批準(zhǔn)了ADC藥物Trodelvy的新適應(yīng)癥，用于治療曾經(jīng)接受過鉑類化療及PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。

TROPHY-U-01試驗(yàn)（IMMU-132-06，NCT03547973）共區(qū)分了3個(gè)隊(duì)列。其中，隊(duì)列1納入了曾經(jīng)接受過鉑類化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療且疾病發(fā)生進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。

根據(jù)最新公開的研究結(jié)果，隊(duì)列1中患者的整體緩解率為27.7%，其中包括了5.4%的完全緩解率和22.3%的部分緩解率；治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.2個(gè)月?；颊咧形粺o進(jìn)展生存期為5.4個(gè)月，中位總生存期為10.5個(gè)月。

4月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)納武單抗與化療的聯(lián)合方案，用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管結(jié)合部癌及食管癌。

該批準(zhǔn)基于Ⅲ期CheckMate-649試驗(yàn)的結(jié)果，納武單抗+化療的方案可使患者疾病惡化或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低32%。根據(jù)研究結(jié)果，接受納武單抗一線治療的PD-L1表達(dá)陽性患者，在總生存期方面具有一定的優(yōu)勢（13.8個(gè)月 vs 11.6個(gè)月），在PD-L1 CPS≥5的患者中優(yōu)勢更加顯著（14.4個(gè)月 vs 11.1個(gè)月）。

4月22日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Balstilimab用于治療在化療中或化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者。

該批準(zhǔn)基于一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03894215）的結(jié)果。根據(jù)2020年ESMO大會(huì)上公開的療效，使用Balstilimab治療曾經(jīng)接受過至少1種前線方案治療耐藥的患者，整體緩解率15%，中位緩解持續(xù)時(shí)間15.4個(gè)月；在PD-L1表達(dá)陽性的患者中，整體緩解率為20%。

Balstilimab是一款新型全人類單克隆抗體免疫球蛋白G4（IgG4），為PD-1抑制劑。這款藥物的臨床試驗(yàn)主要分為兩個(gè)類型，一類為Balstilimab單藥治療方案的臨床試驗(yàn)，一類為Balstilimab與CTLA-4抑制劑Zalifrelimab聯(lián)合應(yīng)用的雙免疫治療方案，主要用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的治療。

4月24日，ADC療法公司宣布，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了其研發(fā)的ADC新藥loncastuximab tesirine（Zynlonta）上市，用于曾經(jīng)接受過2線或以上全身方案治療的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成年患者，包括其它來源不明確的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、源自低度淋巴瘤和高級(jí)別淋巴瘤的大B細(xì)胞淋巴瘤等。

該批準(zhǔn)基于關(guān)鍵性的Ⅱ期LOTIS-2研究的結(jié)果，該研究納入的患者均已經(jīng)接受過3線或更多先的既往治療。結(jié)果顯示，接受Zynlonta治療的整體緩解率為48.3%，其中完全緩解率達(dá)到了24.1%。

在2020年歐洲血液協(xié)會(huì)（EHA）年會(huì)上公開的數(shù)據(jù)顯示，Zynlonta治療一線治療失敗的患者整體緩解率為37.9%，治療最后一線治療失敗的患者整體緩解率也達(dá)到了36.9%；中位緩解持續(xù)時(shí)間為10.25個(gè)月。

4月1日，F(xiàn)DA授予FGFR抑制劑Futibatinib（TAS-120）突破性療法稱號(hào)，用于治療經(jīng)治的FGFR2基因重排及融合突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。

根據(jù)2020年ESMO大會(huì)上公開的研究階段性結(jié)果，在最少6個(gè)月的隨訪期內(nèi)，所有接受Futibatinib治療的患者的整體客觀緩解率達(dá)到37.3%，其中完全緩解率1.5%，部分緩解率35.8%。

整體來說，所有患者的疾病控制率達(dá)到了82.1%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月；所有達(dá)到臨床緩解的患者，從開始接受治療到能夠被判定為臨床緩解的時(shí)間中位數(shù)為2.5個(gè)月。

所有患者的中位無進(jìn)展生存期為7.2個(gè)月；6個(gè)月無進(jìn)展生存率為61%，6個(gè)月總生存率為86%。

作為一款全新的FGFR抑制劑，F(xiàn)utibatinib在膽管癌、胃及胃食管交界處癌及各類實(shí)體瘤的治療中均具有非常出色的潛力，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在招募患者。

4月8日，F(xiàn)DA授予可溶性LAG-3蛋白Eftilagimod alpha快速通道資格，用于一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者。

4月9日，F(xiàn)DA授予Tisotumab vedotin（蒂索瘤抑菌素，簡稱TV）優(yōu)先審查資格，用于在化療中或化療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。

TV是一種被稱作“特洛伊木馬”的新藥，屬于抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）。這款藥物的靶標(biāo)是一類在多種實(shí)體瘤中均有表達(dá)的組織因子，仿佛傳說中的“特洛伊木馬”一樣，潛入癌細(xì)胞，并從內(nèi)部將其破壞。

TV的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入了一批各類標(biāo)準(zhǔn)療法都無效的患者，其中27%的膀胱癌患者獲益，26.5%的宮頸癌患者腫瘤縮小或停止生長。

4月13日，F(xiàn)DA授予CYNK-001孤兒藥資格，用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者。

CYNK-001是一種未經(jīng)基因修飾的人胚胎造血干細(xì)胞源性自然殺傷（NK）細(xì)胞療法。所謂“人胚胎造血干細(xì)胞源性”，指這是一種由人胚胎造血干細(xì)胞誘導(dǎo)分化而成的細(xì)胞制劑，可作為實(shí)體瘤、血液瘤以及包括新型冠狀病毒COVID-19在內(nèi)的各類傳染病的潛在治療手段。

在正在進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，CYNK-001將被用于治療復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。

4月14日，F(xiàn)DA授予新型p-STAT3抑制劑WP1066孤兒藥資格，用于治療罕見的惡性腦及脊髓、室管膜瘤患者。

4月20日，F(xiàn)DA宣布授予ADC新藥Enfortumab vedotin-ejfv（Padcev）優(yōu)先審查資格，用于治療局部晚期的部分局部或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。

2019年，Padcev曾獲得FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成年患者，這些患者曾接受過PD-1/PD-L1抑制劑及含鉑化療、局部晚期或微創(chuàng)手術(shù)治療。

該加速批準(zhǔn)基于EV-201和EV-301試驗(yàn)的結(jié)果，其中EV-201試驗(yàn)的結(jié)果同時(shí)支持將Padcev轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)。

V-201試驗(yàn)的結(jié)果顯示，接受Padcev治療的患者整體緩解率為52%，其中完全緩解率20%；中位治療失敗時(shí)間為6個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為5.8個(gè)月。

4月19日，F(xiàn)DA授予新型IRAK4抑制劑CA-4948孤兒藥資格，用于治療急性髓細(xì)胞性白血病和骨髓增生異常綜合征患者。

4月20日，F(xiàn)DA授予安進(jìn)公司研發(fā)的Bemarituzumab突破性療法稱號(hào)，用于聯(lián)合改良的FOLFOX6方案（mFOLFOX6），一線治療FGFR2b陽性、HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處癌患者。

根據(jù)2021年胃腸道腫瘤專題研討會(huì)上公開的結(jié)果，在意向性治療（ITT）的患者共155例中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的患者中位無進(jìn)展生存期9.5個(gè)月，1年無進(jìn)展生存率52.5%；而使用安慰劑+mFOLFOX6治療的患者，中位無進(jìn)展生存期7.4個(gè)月，1年無進(jìn)展生存率33.8%。

亞組分析同樣支持這一結(jié)果。在FGFR2b表達(dá)水平更高，即免疫組化（IHC）2+/3+占樣本的10%以上的亞組中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的患者中位無進(jìn)展生存期為14.1個(gè)月，1年無進(jìn)展生存率57.0%，顯著超過了安慰劑+mFOLFOX6治療患者的7.3個(gè)月和26.4%。聯(lián)合治療組患者的中位總生存期尚未達(dá)到，而安慰劑組患者的中位總生存期為11.1個(gè)月。

在FGFR2b表達(dá)水平較高，即免疫組化（IHC）2+/3+占樣本的5%以上的亞組中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的患者中位無進(jìn)展生存期為10.2個(gè)月，1年無進(jìn)展生存率56.3%，顯著超過了安慰劑+mFOLFOX6治療患者的7.3個(gè)月和28.6%。

在響應(yīng)率及持續(xù)時(shí)間方面，Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的整體緩解率為47%，中位緩解持續(xù)12.2個(gè)月，顯著超過了安慰劑+mFOLFOX6治療的33%和7.1個(gè)月。

4月21日，F(xiàn)DA授予新型CAR-T療法ALLO-715再生醫(yī)學(xué)高級(jí)療法（RMAT）稱號(hào)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

根據(jù)目前已經(jīng)公開的研究結(jié)果，共有19例患者接受了不同數(shù)量CAR-T細(xì)胞的治療。這些患者均為經(jīng)過多項(xiàng)前線方案治療的患者，中位治療數(shù)量高達(dá)5線，共18例患者曾經(jīng)接受過自體干細(xì)胞移植，52.6%的患者屬于高風(fēng)險(xiǎn)。

在接受了3.2×10^6（3.2億）CAR-T細(xì)胞輸注的患者中，整體緩解率達(dá)到了60%。

4月23日，F(xiàn)DA授予SH-111優(yōu)先審查資格，用于治療T細(xì)胞白血病小兒患者。

4月27日，F(xiàn)DA授予腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法ITIL-168孤兒藥稱號(hào)，用于治療Ⅱb~Ⅳ期黑色素瘤患者。

4月30日，F(xiàn)DA授予納武單抗優(yōu)先審查資格，同時(shí)接受其上市申請(qǐng)，作為輔助治療方案，用于手術(shù)切除的高風(fēng)險(xiǎn)肌肉浸潤性尿路上皮癌患者。

該授予基于Ⅲ期CheckMate-274試驗(yàn)的結(jié)果，接受納武單抗輔助治療的患者，術(shù)后的中位無病生存期為21.0個(gè)月，而接受安慰劑的患者僅為10.9個(gè)月。

4月1日，Pacritinib的新藥滾動(dòng)申請(qǐng)已提交FDA審批，用于治療患有嚴(yán)重血小板減少癥的骨髓纖維化患者。

4月1日，纖溶蛋白和粒細(xì)胞集落刺激因子的組合Plinabulin+G-CSF向FDA提交新藥申請(qǐng)，用于治療因化療誘發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥患者。

4月2日，Brexucabtagene Autoleucel（KTE-X19）向FDA提交補(bǔ)充生物制劑許可證申請(qǐng)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病成年患者。

ODAC的三日公開會(huì)議共復(fù)審了6項(xiàng)加速批準(zhǔn)。其中，阿特珠單抗治療三陰性乳腺癌及尿路上皮癌、派姆單抗治療尿路上皮癌及肝癌的適應(yīng)癥得到許可，派姆單抗治療胃癌、納武單抗治療肝癌的適應(yīng)癥被否決。

→詳細(xì)報(bào)告可見《ODAC三日會(huì)議：那些曾獲FDA加速批準(zhǔn)的免疫“神藥”，現(xiàn)在如何了？》

綜合這6項(xiàng)復(fù)審的報(bào)告來看，我們可以明顯地發(fā)現(xiàn)一點(diǎn)——患者的實(shí)際需求正在受到越來越多的關(guān)注。

即使一款藥物的療效并沒有非常明顯的優(yōu)勢，當(dāng)患者的治療需求出現(xiàn)空白的時(shí)候，審核機(jī)構(gòu)也會(huì)酌情允許它的應(yīng)用；但當(dāng)患者已經(jīng)有了更好的替代選擇的時(shí)候，一款藥物很可能就會(huì)不再受到歡迎。

有些人會(huì)因此而質(zhì)疑“加速批準(zhǔn)”的意義，但實(shí)際上，加速批準(zhǔn)的策略使得一些真正有效的藥物跳過一些耗時(shí)更長的步驟，迅速與患者們見面?；颊邆儚闹蝎@益，能夠更早地使用到新藥；藥企同樣也能夠從中獲益，更早地將藥物投放至市場。

而免疫“神藥”們的部分適應(yīng)癥受到的質(zhì)疑與認(rèn)可同樣也提醒了我們，在臨床實(shí)際應(yīng)用中既不應(yīng)該盲目相信、夸大免疫療法的效果，認(rèn)為免疫治療“無所不能”；也不應(yīng)該過分懷疑，從而拒絕所有沒被寫入指南的方案。

任何一種抗癌方案都有最適合的患者。作為醫(yī)生真正應(yīng)該做的事情是，針對(duì)患者的實(shí)際情況、為患者選擇更合適的方案，既不能故步自封，也不能盲信盲從。

祝愿每位患者都能找到適合自己的“特效藥”，收獲“長生”。