腫瘤抑制基因P53在癌癥的發(fā)展中起著核心作用，超過60%的人類癌癥攜帶P53基因錯(cuò)義突變或缺失。P53調(diào)控許多生物過程，包括應(yīng)激反應(yīng)和生長。P53還通過監(jiān)測糖脂代謝來控制細(xì)胞代謝和能量動態(tài)平衡。后一種功能包括P53抑制膽固醇生物合成和抑制腫瘤生長的能力。

膽固醇是維持細(xì)胞生長、細(xì)胞膜完整性和流動性所必需的一種基本脂質(zhì)。膽固醇是通過直接飲食吸收或乙酰輔酶A通過甲氧戊酸途徑從頭合成獲得的。在許多癌癥中，這一途徑中的幾種酶被解除調(diào)控，包括HMGCR和Sqle。因此，異常的膽固醇攝取和合成是癌癥潛在的代謝脆弱性。

膽固醇酯的生物合成和動態(tài)平衡在包括肝細(xì)胞癌在內(nèi)的許多癌癥中起著關(guān)鍵作用，但它們在肝癌疾病發(fā)展中的確切作用機(jī)制尚不清楚。

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近日，武漢大學(xué)的研究者們在Hepatology雜志上發(fā)表了題為“P53 Deficiency Affects Cholesterol Esterification to Exacerbate Hepatocarcinogenesis”的文章，該研究結(jié)果表明，SOAT1通過促進(jìn)膽固醇酯化參與了肝癌的發(fā)生，從而表明SOAT1是p53缺陷型肝癌的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

在本研究中，研究者報(bào)告了一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制因子P53在其抑制泛素特異性多肽酶19(USP19)和固醇O-?；D(zhuǎn)移酶1(SOAT1)中的作用，后者維持膽固醇酯的穩(wěn)態(tài)。USP19通過去泛素化和穩(wěn)定SOAT1促進(jìn)膽固醇酯化，促進(jìn)肝癌的發(fā)生。

SOAT1或USP19的缺失顯著降低了以正常飲食(NCD)或高膽固醇、高脂肪飲食(HCHFD)喂養(yǎng)的p53基因缺陷小鼠的膽固醇酯化和肝癌的發(fā)生。與從頭合成膽固醇的抑制劑相比，SOAT1抑制劑avasimibe對HCHFD維持的p53缺陷小鼠的肝癌進(jìn)展有更多的抑制作用。在人類肝癌中研究發(fā)現(xiàn)P53-USP19-SOAT1信號軸在人類肝癌中也存在失調(diào)。

P53-USP19-SOAT1信號軸在人肝癌中表達(dá)異常

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總之，該研究表明，P53缺失和/或突變直接導(dǎo)致USP19和SOAT1表達(dá)增加，以促進(jìn)膽固醇酯化，從而支持腫瘤的發(fā)生。Avasimibe等藥物對SOAT1的抑制代表了一種可行的新的治療策略，特別是那些面對HCHFD而出現(xiàn)的、由p53缺失或突變驅(qū)動的肝癌。類似的治療方法可能適用于其他癌癥，因?yàn)閁sp19和SOAT1上調(diào)的頻率與較低的存活率相關(guān)。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Yahui Zhu et al. P53 deficiency affects cholesterol esterification to exacerbate hepatocarcinogenesis. Hepatology.2022 Apr 10.doi:10.1002/hep.32518.