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來(lái)源： 中國(guó)生物技術(shù)網(wǎng) 2022-05-24 10:38
CD11b+CD48+SK保持了多能造血祖細(xì)胞的身份印記，還擁有了胎肝時(shí)期的造血干細(xì)胞部分特征，和胎肝時(shí)期的造血干細(xì)胞類似，處于旺盛的細(xì)胞增殖分裂狀態(tài)。此外，該研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Hoxb5導(dǎo)致成瘤的證據(jù)。
近日，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇課題組在Cell Proliferation在線發(fā)表了題為Hoxb5 reprogrammes murine multipotent blood progenitors into haematopoietic stem cell-like cells 的研究論文，該研究首次揭示了Hoxb5可以體內(nèi)高效誘導(dǎo)多能造血祖細(xì)胞（MPP）重編程為具有造血干細(xì)胞樣（HSC-like）的新型細(xì)胞，證明這種HSC-like的細(xì)胞可以實(shí)現(xiàn)在動(dòng)物上三次系列移植，體內(nèi)重建多譜系長(zhǎng)期造血能力。這為開(kāi)發(fā)替代傳統(tǒng)骨髓移植細(xì)胞來(lái)源提供了新的思路。
多能造血祖細(xì)胞（Multipotent blood progenitors, MPP）由造血干細(xì)胞（Haematopoietic stem cells, HSC）分化而來(lái)，能夠迅速分化產(chǎn)生所有成體血液譜系細(xì)胞，是維持造血穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激造血的關(guān)鍵祖細(xì)胞。和HSC不同的是，MPP失去自我更新的能力，但增殖分化能力強(qiáng)大，數(shù)量也多。HSC數(shù)量稀少的問(wèn)題一直是臨床治療疾病的一大障礙，因此逆分化誘導(dǎo)MPP快速產(chǎn)生新的HSC是一個(gè)快速捷徑，一直是血液再生領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。王金勇課題組長(zhǎng)期研究造血譜系命運(yùn)重編程和再生，前期研究發(fā)現(xiàn)Hoxb5可以將ProB細(xì)胞在體轉(zhuǎn)分化為T細(xì)胞譜系（Zhang Mengyun, et al. Nature Immunology, 2018）， Runx1和Hoxa9可以誘導(dǎo)多能干細(xì)胞高效分化為T細(xì)胞免疫譜系（Guo Rongqun, et al. Cell Research, 2020）, Lhx2, Hoxa9和Runx1三因子組合可以誘導(dǎo)多能干細(xì)胞高效分化為B細(xì)胞免疫譜系（Zhang Qi et al. Cellular & Molecular Immunology, 2021）。本研究在上述工作基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)在MPP細(xì)胞背景中基因工程表達(dá)外源Hoxb5轉(zhuǎn)錄因子，可以在動(dòng)物體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生HSC-like細(xì)胞，并且分化產(chǎn)生整個(gè)成體造血和免疫系統(tǒng)。
課題組基于條件性表達(dá)Hoxb5蛋白的基因編輯小鼠模型Mx1cre/RosaLSL-Hoxb5-EGFP/+（C57BL/6背景，CD45.2株）和野生型的移植受體小鼠（C57BL/6背景，CD45.1株）完成了此項(xiàng)研究。首先將野生表型的MPP移植到CD45.1株的野生型小鼠中，通過(guò)多聚胞苷酸啟動(dòng)MPP中的Hoxb5表達(dá)，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞命運(yùn)在體重編程，產(chǎn)生一類表型為CD11b和CD48表面標(biāo)記陽(yáng)性的HSC-like細(xì)胞（CD11b+CD48+SK），但天然HSC沒(méi)有這種表型。CD11b+CD48+SK擁有了HSC的特性：能夠和HSC一樣進(jìn)行自我更新；能夠分化為全譜系的成體血液細(xì)胞；能夠進(jìn)行系列移植，在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期造血。在單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組特性上，使用UMAP對(duì)四個(gè)細(xì)胞群（天然成體HSC，天然成體MPP，胎肝HSC，CD11b+CD48+SK）進(jìn)行無(wú)偏聚類分析，發(fā)現(xiàn)CD11b+CD48+SK保持了多能造血祖細(xì)胞的身份印記，還擁有了胎肝時(shí)期的造血干細(xì)胞部分特征，和胎肝時(shí)期的造血干細(xì)胞類似，處于旺盛的細(xì)胞增殖分裂狀態(tài)。此外，該研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Hoxb5導(dǎo)致成瘤的證據(jù)。
Hoxb5將MPP重編程為HSC-like 細(xì)胞
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