相信很多讀者都聽過相關(guān)的科普：由于獨特的飲食習(xí)慣，例如吃燙食、喝燙水、喝大酒，中國的食管癌發(fā)病率和死亡率在世界上都是非常高的。

2020年，世界上新發(fā)食管癌患者數(shù)量60.4萬、歸因死亡患者數(shù)量54.4萬；同年在中國，這兩個數(shù)字分別是32.4萬和30.1萬，都超過了世界總數(shù)的50%！

而在治療手段方面，與其它癌種相比，食管癌的靶向治療藥物很少，甚至在幾年前都很少有患者會被建議去完善大panel的基因檢測（或二代測序NGS）。許多患者曾經(jīng)因為對僅有的那幾種靶向治療方案耐藥或不符合用藥標(biāo)準(zhǔn)，遺憾地與靶向治療失之交臂。

但隨著癌癥精準(zhǔn)治療的發(fā)展，免疫治療“異軍突起”，多款藥物在食管癌的治療領(lǐng)域取得新進展。同時，也有越來越多免疫新藥以及靶向新藥的臨床試驗開始招募，為食管癌患者提供了更多選擇。

這一次，基因藥物匯就帶大家了解幾項頗具代表性的食管癌治療新方案。其中部分方案的臨床試驗還在招募患者，大家一定要把握住機會。

對于中國的食管癌患者來說，派姆單抗（Pembrolizumab，Keytruda）+化療已經(jīng)成為了一線治療的可用方案。

Ⅲ期KEYNOTE-590試驗中納入了局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性食管癌及胃食管結(jié)合部癌患者。其中接受派姆單抗+化療方案治療的患者，中位總生存期為12.4個月，中位無進展生存期為6.3個月；而僅接受5-氟尿嘧啶（5-FU）+順鉑方案治療的患者則為9.8個月和5.8個月。

在PD-L1 CPS≥10的患者中，派姆單抗+化療的中位總生存期為13.5個月，中位無進展生存期7.5個月；僅接受化療的患者僅為9.4個月和5.5個月。

此前，派姆單抗方案也在中國獲批作為PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌患者的二線治療方案。

納武單抗（Nivolumab，Opdivo）在雙免疫聯(lián)合方案方面的進展尤其出眾。在食管癌這項適應(yīng)癥上，納武單抗與伊匹木單抗（Ipilimumab，Yervoy）的聯(lián)合方案（“O+Y”）以及納武單抗與化療（氟嘧啶+鉑類化療）的聯(lián)合方案，均已經(jīng)在今年的5月底獲得FDA批準(zhǔn)，作為食管鱗狀細(xì)胞癌患者的一線治療選擇。

Ⅲ期CheckMate 648試驗驗證了這兩類方案及化療方案的療效。

除此以外，截至2021年1月18日的統(tǒng)計數(shù)據(jù)還顯示，在PD-L1表達為1%或更高的患者當(dāng)中，O+Y方案的中位緩解持續(xù)時間為11.8個月，明顯超越了單獨化療的5.7個月；即使是在不論PD-L1水平的所有患者群體當(dāng)中，O+Y方案的優(yōu)勢也更明顯，中位緩解持續(xù)時間為11.1個月，單獨化療方案為7.1個月。

上面兩款PD-1抑制劑，對于國內(nèi)患者來說都是比較昂貴的進口藥物。而卡瑞利珠單抗則是一款國產(chǎn)PD-1抑制劑，在2021年12月獲批了食管癌的一線治療適應(yīng)癥。

根據(jù)ESCORT-1st試驗，使用卡瑞利珠單抗+化療方案治療，患者中位總生存期為15.3個月，中位無進展生存期6.9個月；僅接受化療，患者的中位總生存期為12.0個月，中位無進展生存期5.6個月。

同樣是一款國產(chǎn)PD-1抑制劑，特瑞普利單抗于2022年5月獲得食管鱗癌一線治療的批準(zhǔn)，方案同樣是聯(lián)合化療。

根據(jù)Ⅲ期JUPITER-06試驗的結(jié)果，接受特瑞普利單抗+化療的患者，整體緩解率為69.3%，中位無進展生存期為5.7個月，中位總生存期為17.0個月；接受單獨化療的患者，整體緩解率為52.1%，中位無進展生存期為5.5個月，中位總生存期只有11.0個月。

接受特瑞普利單抗方案治療的患者，疾病進展或死亡的風(fēng)險降低了42%。除此以外，兩種方案的無進展生存期數(shù)據(jù)相似，但特瑞普利單抗方案的總生存期數(shù)據(jù)優(yōu)勢非常的明顯。

替雷利珠單抗目前獲批的適應(yīng)癥是食管鱗癌二線治療，需要患者首先完成一線標(biāo)準(zhǔn)治療。不過同前面幾款藥物一樣，替雷利珠單抗也在向著一線治療的適應(yīng)癥努力。

根據(jù)Ⅲ期RATIONALE-302試驗的結(jié)果，在所有患者群體中，接受替雷利珠單抗治療的患者中位總生存期為8.6個月，對照組化療患者為6.3個月；在PD-L1 CPS≥10的患者中，替雷利珠單抗治療患者中位總生存期為10.3個月，對照組患者為6.8個月。

上述提到的藥物，絕大多數(shù)都以“免疫+化療”的組合療法獲得批準(zhǔn)。但其中，有一個比較特殊的組合療法——納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗的“O+Y”雙免疫療法。

與化療相比，O+Y方案在總生存期以及緩解持續(xù)時間方面展現(xiàn)出了優(yōu)勢。這也說明，這種雙免疫聯(lián)合的方案，在食管癌的治療當(dāng)中是有一定的潛力的。

而提到雙免疫方案，相信大家也會想起另一類藥物，免疫“雙抗”，也就是能夠同時作用于兩類靶點的免疫治療藥物。其中，一款國產(chǎn)的PD-1/CTLA-4“雙抗”藥物KN046，已經(jīng)在食管癌的治療當(dāng)中取得了初步的成果。

根據(jù)2021年ASCO胃腸道研討會上公開的一項臨床試驗數(shù)據(jù)，18例接受了KN046聯(lián)合同步放化療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，整體臨床緩解率為44.4%，疾病控制率94.4%。

亞組分析結(jié)果顯示，接受3 mg/kg劑量治療的患者，疾病控制率為100%；2例患者達到了臨床完全緩解。

一位71歲的男性食管癌患者，超聲提示存在多發(fā)肝轉(zhuǎn)移。經(jīng)二代測序（NGS）確認(rèn)患者存在多類突變，其中包括了NTRK1擴增。

患者接受了拉羅替尼（Larotrectinib）治療，治療6周后，患者肝臟及肺部轉(zhuǎn)移病灶縮小，達到了部分緩解的標(biāo)準(zhǔn)；在大約2個月的治療后，食管胃十二指腸鏡檢查顯示患者腫瘤縮小，食管再次活檢未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。

如果食管癌患者接受了基因檢測，并且發(fā)現(xiàn)存在NTRK融合突變，或擴增、點突變等，希望嘗試各類NTRK抑制劑方案，可以咨詢基因藥物匯（400-686-1602）獲取幫助。

PI3K/Akt/mTOR通路相關(guān)的異常，在食管癌當(dāng)中非常常見。尤其是其中PIK3CA基因的突變，根據(jù)多項統(tǒng)計研究結(jié)果，在食管癌中的檢出率在21%~38.3%。

對于存在相關(guān)異常的患者來說，針對這一通路的靶向治療藥物有希望帶來一定的療效。如果大家檢測到了此類異常并且希望嘗試靶向治療藥物的臨床試驗，可以咨詢基因藥物匯（400-686-1602）了解試驗詳情。