巨細(xì)胞病毒（CMV）是一種常見的人類皰疹病毒，在全球絕大多數(shù)人群體內(nèi)均存在巨細(xì)胞病毒終身潛伏。在健康成人中，CMV通常被視為一種無癥狀且致病性溫和的病毒，但對于免疫抑制或缺陷患者，如異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）術(shù)后患者，是其高發(fā)病率和死亡率的原因之一。如何守護患者平安度過感染的窗口期，這是擺在臨床醫(yī)生面前亟待解決的關(guān)鍵問題。

作為全球首個且目前唯一用于CMV血清陽性的異基因造血干細(xì)胞移植受者CMV感染的預(yù)防藥物，來特莫韋開啟了“預(yù)防為先”的CMV管理新格局。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2021年12月和2022年5月正式批準(zhǔn)來特莫韋片及來特莫韋注射液用于接受異基因造血干細(xì)胞移植的CMV血清學(xué)陽性的成人受者（R+）CMV感染和CMV病的預(yù)防，填補了移植后預(yù)防領(lǐng)域的空白。

預(yù)防為先，CMV防控亟需創(chuàng)新應(yīng)對手段

CMV感染是異基因造血干細(xì)胞移植后常見的、影響患者預(yù)后的、甚至危及生命的并發(fā)癥，被稱為“移植巨魔”。在我國，成人造血干細(xì)胞移植患者移植前CMV血清學(xué)陽性率高達92%^[1]，病毒復(fù)燃比例高達30~80%^[2]，如不采去預(yù)防措施，80%的患者可能會在異基因造血干細(xì)胞移植后100天內(nèi)出現(xiàn)CMV再激活^[3]，而CMV再激活與移植后結(jié)局較差相關(guān)^[4]。近年來，中國的造血干細(xì)胞移植水平已經(jīng)達到國際領(lǐng)先水準(zhǔn)，但在巨細(xì)胞病毒的防控領(lǐng)域，仍然存在較大的未被滿足的需求。

當(dāng)前應(yīng)對CMV感染的主要方法為搶先治療，即通過定量聚合酶鏈反應(yīng) (PCR) 對患者CMV-DNA水平進行早期監(jiān)測，在CMV-DNA達到閾值時立即啟動搶先治療策略進行抗病毒治療^[5]。雖然搶先治療是控制巨細(xì)胞病毒的有效方法，但仍有諸多不足，如病毒閾值不統(tǒng)一，搶先治療藥物存在骨髓抑制、腎毒性等不良反應(yīng)問題，增加了患者的死亡風(fēng)險和醫(yī)療負(fù)擔(dān)^[6,7,8]。臨床亟需安全且高效的CMV感染預(yù)防應(yīng)對手段。

劉開彥教授

北京大學(xué)血液病研究所主任醫(yī)師劉開彥教授表示，CMV感染是造血干細(xì)胞移植患者生命健康的一大威脅。作為全球首個且目前唯一獲批用于異基因造血干細(xì)胞移植巨細(xì)胞血清學(xué)陽性成人受者預(yù)防CMV感染及CMV病的藥物，來特莫韋彌補了CMV預(yù)防領(lǐng)域的空白，為臨床應(yīng)對CMV感染提供了全新解決方案。臨床試驗及多國真實世界研究均已證實來特莫韋能夠有效預(yù)防異基因造血干細(xì)胞移植患者的CMV感染并改善患者預(yù)后，同時無明顯骨髓抑制、腎毒性等不良反應(yīng)及交叉耐藥，為造血干細(xì)胞移植成功提供了有力支持，同時也能夠減少醫(yī)療資源的消耗與浪費。期待這一醫(yī)學(xué)創(chuàng)新成果能夠在臨床實踐中得到廣泛應(yīng)用，為更多血液病患者點亮治療希望。

首款預(yù)防性藥物打破CMV管理困局

與傳統(tǒng)抗CMV藥物不同，來特莫韋是一種新型非核苷CMV抑制劑，通過結(jié)合和抑制UL56和UL89處的病毒末端酶復(fù)合物，作用于病毒復(fù)制的晚期，阻止病毒的剪切和包裝^[3]。

早在2017年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》就發(fā)布了來特莫韋的一項關(guān)鍵III期臨床研究^[9]。該研究將入組的CMV血清陽性移植受者按2:1隨機分為來特莫韋組和安慰劑組，來特莫韋給藥劑量為480mg/天（服用環(huán)孢素的患者240mg/天），持續(xù)給藥至第14周（大約100天）。主要終點和次要終點分別為在隨機化時未檢測到CMV DNA的患者中，移植后24周內(nèi)和14周內(nèi)發(fā)生有臨床意義的CMV感染（CMV病或?qū)е聝?yōu)先治療的CMV病毒血癥）的患者比例?；颊唠S訪至移植后第48周。

結(jié)果顯示，至移植后24周，來特莫韋組有臨床意義的CMV感染率較安慰劑組顯著降低（18.9% vs 44.3%，P＜0.001）。

圖1 有臨床意義的CMV感染率隨時間變化趨勢

在主要有效性人群中，來特莫韋組移植受者移植后24周的全因死亡率低于安慰劑組（10.2% vs 15.9%，P＝0.03）。

圖2 全因死亡率隨時間的變化趨勢

同時，在安全性方面，其不良反應(yīng)及嚴(yán)重程度與安慰劑相似。與安慰劑相比，來特莫韋無骨髓抑制、腎毒性事件增加。

此外，意大利真實世界研究也顯示，移植后0天啟動來特莫韋，持續(xù)預(yù)防100天，CMV復(fù)燃和CMV病發(fā)生率分別降低82%和83%，180天內(nèi)移植受者再住院率顯著降低39.4%，且無交叉耐藥的限制^[10]。

除上述口服劑型外，來特莫韋注射劑也于今年5月獲批，這為臨床應(yīng)對造血干細(xì)胞移植過程中的巨細(xì)胞病毒感染問題提供了更豐富的預(yù)防性治療選擇，特別是對部分口服藥不耐受的患者，注射劑型能夠幫助該類患者提高藥物吸收效率，繼而提升臨床預(yù)防的效果。兩種劑型相互配合，將更好地滿足患者個性化治療需求。

讓創(chuàng)新醫(yī)學(xué)成果惠及更多血液疾病患者

來特莫韋預(yù)防給藥的管理模式，不僅給造血干細(xì)胞移植成功提供了強有力的支持，還將這種病毒的防控端口從被動治療前移到前端主動預(yù)防治療，降低了患者終末器官疾病、難治性或耐藥性CMV感染以及移植再住院率，延遲了開始搶先治療的中位時間，同時亦無明顯骨髓抑制、腎毒性等不良反應(yīng)，降低了CMV相關(guān)醫(yī)療風(fēng)險、以及CMV相關(guān)治療和管理成本。在一定程度上為我國異基因造血干細(xì)胞移植后受者提供了經(jīng)濟有效的保護，減輕了患者的疾病和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。期待相關(guān)部門能持續(xù)關(guān)注移CMV感染防控問題，讓更多具有臨床實踐和藥物經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢的創(chuàng)新藥加速進入醫(yī)保，減輕患者的用藥負(fù)擔(dān)，讓血液疾病患者享受到前沿的醫(yī)學(xué)創(chuàng)新成果。

參考文獻

1，丁昊煒等. 造血干細(xì)胞移植患者巨細(xì)胞病毒感染危險因素和療效分析.北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版).2003;35(6):596-599

2，Styczynski J. Infect Dis Ther. 2018;7(1):1-16

3，Ljungman P, et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2011 Feb;25(1):151-69

4，Camargo JF, et al. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2017 Dec;10(4):233-238.

5，Hakki M, et al. Transplant Cell Ther. 2021 Sep;27(9);707-719

6，Hakki M, et al. Transplant Cell Ther. 2021 Sep;27(9);707-719

7，Britt W J, Prichard M N. Antiviral research, 2018, 159: 153-174.

8，El Haddad L, et al. J Med Virol. 2020 Jan;92(1):86-95.

9，Marty FM, et al. N Engl J Med. 2017;377(25):2433-2444.

10，Malagola M, et al. Front Cell Dev Biol. 2020;8:534268.

11，中國淋巴瘤治療指南(2021年版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2021, 43(7):29.