內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)量控制系統(tǒng)精密地調(diào)控并維持著生命體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)水平，將錯誤折疊或不再需要的蛋白質(zhì)通過泛素-蛋白酶體途徑降解。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)關(guān)聯(lián)蛋白質(zhì)降解過程中，被多聚泛素化修飾的膜蛋白需要特別地從其所駐留的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)磷脂雙分子層膜中逆向轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)中，才能被位于細胞質(zhì)中的蛋白酶體降解。

膜蛋白的跨膜區(qū)通常由一個或多個疏水跨膜螺旋（Transmembrane domains，TMDs）構(gòu)成。它們整合在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中，且和膜磷脂緊密地結(jié)合。因此，膜蛋白的跨膜逆向轉(zhuǎn)運要克服能量障礙，讓疏水跨膜螺旋和磷脂分離，這一過程由AAA-ATPase p97水解ATP產(chǎn)生的拉力來驅(qū)動。當(dāng)某一疏水跨膜螺旋從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中分離后，必須被持續(xù)地護送直至與p97相結(jié)合，以避免在細胞質(zhì)的水環(huán)境中非特異性聚集或產(chǎn)生不必要的互作，導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解受抑制并引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或細胞應(yīng)激。然而，膜蛋白的疏水跨膜螺旋持續(xù)地被護送至p97的具體機制尚無研究。

近日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心張在榮課題組在Molecular Cell上，在線發(fā)表了題為TMUB1 is an endoplasmic reticulum-resident escortase that promotes the p97-mediated extraction of membrane proteins for degradation的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)了TMUB1作為膜蛋白降解過程中跨膜螺旋特異的護送因子，并揭示了TMUB1護送逆向轉(zhuǎn)運的疏水跨膜螺旋從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移至p97的分子機制。

該工作以免疫應(yīng)答相關(guān)的受體亞基TAP2和TCR等多種膜蛋白為研究對象，發(fā)現(xiàn)TMUB1能特異性地促進帶有強或中等疏水跨膜螺旋的膜蛋白在p97的驅(qū)動下從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜向細胞質(zhì)的轉(zhuǎn)運這一關(guān)鍵過程。當(dāng)?shù)孜锬さ鞍卓缒^(qū)位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜磷脂層中時，定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的TMUB1通過跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合底物膜蛋白的疏水跨膜螺旋。隨后，在底物跨膜螺旋從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜分離并發(fā)生逆向轉(zhuǎn)運的過程中，TMUB1細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域能臨時地結(jié)合從磷脂層中出來的約10～14個氨基酸長度的約半個疏水跨膜螺旋。TMUB1的類泛素結(jié)構(gòu)域能招募p97，將結(jié)合在TMUB1細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的疏水跨膜螺旋分離并釋放到細胞質(zhì)中。一旦破壞了TMUB1的疏水跨膜螺旋護送功能，膜蛋白的逆向轉(zhuǎn)運無法順利完成，導(dǎo)致部分肽鏈跨膜轉(zhuǎn)運、剩余肽鏈滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的底物降解中間體大量累積。

本工作鑒定了位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的疏水跨膜螺旋特異性的逆向轉(zhuǎn)運護送因子。結(jié)合多種細胞內(nèi)和體外重構(gòu)實驗，該研究揭示了在膜蛋白降解過程中，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生逆向轉(zhuǎn)運而部分暴露在細胞質(zhì)的疏水跨膜螺旋會持續(xù)性地被TMUB1護送的分子機制。TMUB1促進了膜蛋白的逆向轉(zhuǎn)運，其護送功能會縮短經(jīng)p97作用下發(fā)生逆向轉(zhuǎn)運的疏水跨膜螺旋暴露在細胞質(zhì)的停留時間，避免有害中間體的聚集。該成果也為哺乳動物跨膜蛋白逆向轉(zhuǎn)運這一研究難題提出了新的研究模式，推動了膜蛋白降解和逆向轉(zhuǎn)運這一基本蛋白質(zhì)運動過程的進一步研究。