吸入性肺炎新進展

——吞咽功能障礙、咳嗽功能受損

溫州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科  尤榮開

摘要：盡管肺炎指南已經(jīng)制定和廣泛傳播，但由于人口老齡化，肺炎導(dǎo)致的死亡人數(shù)正在不斷增加。以往，吸入性肺炎主要被認(rèn)為是感染性疾病。然而，目前已經(jīng)證明，少量無菌物的慢性反復(fù)吸入會導(dǎo)致小鼠肺實變。此外，長期反復(fù)吸入少量物質(zhì)（胃腸道返流物和口咽分泌物）會在體弱的老年人和小鼠肺中引起慢性炎癥。這些觀察結(jié)果表明需要對吸入性肺炎的治療進行觀念轉(zhuǎn)變。由于吸入性肺炎的根本原因在于吞咽功能障礙、咳嗽功能受損，因此吸入性肺炎的治療應(yīng)由以病原為導(dǎo)向的治療轉(zhuǎn)向以功能為導(dǎo)向的治療。吸入性肺炎的功能導(dǎo)向治療是指著眼于減緩或逆轉(zhuǎn)作為衰老過程一部分發(fā)生的功能衰退的治療，例如“癡呆→吞咽功能障礙→咳嗽功能受損→咳嗽功能消失→無聲誤吸”。咳嗽功能消失是咳嗽生理的最終功能障礙，咳嗽功能消失誤吸稱為無聲誤吸，會導(dǎo)致危及生命的吸入性肺炎。為了減少老年人的肺炎死亡率，需要研究有效的策略來恢復(fù)老年人的吞咽、咳嗽功能。

關(guān)鍵詞：吞咽困難；咳嗽功能受損；咳嗽功能消失；無聲誤吸；吸入性肺炎

一、引言

肺炎是被稱為肺泡的炎癥。肺炎目前根據(jù)患者感染的地點不同進行分類，如社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎和療養(yǎng)院獲得性肺炎（屬于醫(yī)療相關(guān)性肺炎）^[1-3]。在每一類肺炎中，至少有一個指南^[1-6]。這些指南主要基于病原體由感染地點決定的想法描述如何合理選用使用抗生素。然而，這些指南對老年人來講，指導(dǎo)性意義不大。盡管這些指南得到了廣泛傳播和實施，但由于人口老齡化，肺炎死亡人數(shù)正在迅速增加。現(xiàn)在，肺炎已超過中風(fēng)，成為第三大死因，肺炎導(dǎo)致的死亡主要發(fā)生在老年人身上^[7]。

無論發(fā)生在哪里，大多數(shù)老年人肺炎病例都是吸入性肺炎，這是一種基于喉部功能的肺炎分類^[8]。隨著年齡的增長，住院肺炎病例中吸入性肺炎的比例急劇增加^[9]。因此，在老年人的肺炎治療中，我們應(yīng)該考慮吸入性肺炎的治療，而不是患者感染的地點區(qū)別。

二、吸入性肺炎的病原體

誤吸被定義為口咽或胃內(nèi)容物錯誤地進入喉部和下呼吸道^[10]。吸入性肺炎包括兩種病理狀況，例如主要影響肺泡的肺部炎癥和吞咽困難相關(guān)的誤吞。吸入性肺炎是一種由吸入（通常是無菌的）胃內(nèi)容物引起的急性肺損傷，吸入性肺炎的常見類型通常被認(rèn)為是細(xì)菌感染^[11]。然而，醫(yī)生經(jīng)常難以識別吸入性肺炎患者的致病細(xì)菌病原體。當(dāng)我們做痰細(xì)菌培養(yǎng)時，正常菌群是最常見的^[12]。如果我們選擇培養(yǎng)的細(xì)菌＞10⁶cfu/mL，正常菌群仍然是主導(dǎo)，半定量的情況下沒有檢測到細(xì)菌^[12,13]。正常菌群的主要成分基本上是口腔鏈球菌，它們是蛀牙的致病菌^[12]。

最近的遺傳學(xué)研究表明，在社區(qū)獲得性肺炎患者中檢測到厭氧菌和口腔細(xì)菌的頻率比以前認(rèn)為的要高^[14]。這些細(xì)菌可能在老年人吸入性肺炎的發(fā)展中起重要作用。然而，它們的患病率并不高，而且大部分吸入性肺炎病例中的細(xì)菌病原體尚不清楚，并難以培養(yǎng)到，這表明細(xì)菌在影響老年人的吸入性肺炎中的作用有限^[14,15]。

三、老年人吸入性肺炎的慢性炎癥

許多患有吸入性肺炎的體弱老年療養(yǎng)院患者出現(xiàn)散發(fā)性發(fā)熱，例如每周1次，持續(xù)數(shù)月，這表明每周一次連續(xù)發(fā)生少量非毒性物質(zhì)的吸入^[16,17]。在這些患者中（圖1A），胸部CT顯示背部實性實變（圖1B）^[18-20]。實變的組織病理學(xué)顯示白細(xì)胞密集浸潤到肺泡腔和肺泡壁，以及肺泡壁增厚^[20]。在用淋巴標(biāo)記物podoplanin治療后，podoplanin的免疫染色在實變的尸檢檢查中顯示出夸張的淋巴管生成（圖1C）。這些結(jié)果清楚地表明在實變中存在慢性炎癥，表明慢性微吸入會在肺部引起慢性炎癥。松瀨等人在吸入性肺炎中發(fā)現(xiàn)了一個獨特的實體，稱為彌漫性吸入性細(xì)支氣管炎（DAB），其特征是反復(fù)吸入引起的慢性細(xì)支氣管炎癥^[21]。由于DAB在尸檢時在放射學(xué)和病理學(xué)上類似于彌漫性全細(xì)支氣管炎（DPB），并且在胸部X線片上很少有肺泡腔浸潤伴實變，因此它與我們在慢性誤吸實變中觀察到的不同。因此，我們提出了研究問題，微生物定植是否對肺泡中發(fā)生慢性炎癥至關(guān)重要，換句話說，吸入少量無菌物是否會導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤^[20]。

圖1 慢性微吸入性肺炎一例

（A）因反復(fù)少量吸入而導(dǎo)致的典型慢性吸入性肺炎胸部（上圖）和腹部（下圖）X光片。患者為一名78歲男性療養(yǎng)院患者。一年前，他接受了經(jīng)皮內(nèi)窺鏡胃造口術(shù)（PEG），并每周有1天出現(xiàn)散發(fā)性發(fā)熱，持續(xù)數(shù)月。入我院老年病房時，持續(xù)低燒5天，伴有粗大濕啰音；（B）與A相同患者的胸部CT，顯示雙側(cè)背部區(qū)域?qū)嵶儯唬–）吸入性肺炎患者肺部的慢性炎癥和過度的淋巴管生成。對照組（a）和患者（b）的肺H&E染色。對照（c）和患者（d）中的淋巴管（podoplanin，棕色）染色。對照肺具有低密度的podoplanin免疫反應(yīng)管狀結(jié)構(gòu)，而患者的肺沒有更高的密度。比例尺：（a）和（b）中的400 μm，（c）和（d）中100μm。數(shù)據(jù)來自與^[20]但未在^[20]中示出。

四、無菌連續(xù)微量吸入引起的慢性炎癥

我們假設(shè)在沒有微生物（如細(xì)菌和病毒）的情況下吸入口咽或胃內(nèi)容物可能會誘發(fā)肺部慢性炎癥。為了證明這一假設(shè)，向小鼠提供了少量無菌口服內(nèi)容物混合物的鼻內(nèi)接種，每周 5天，持續(xù)28天^[20]?？诜?nèi)容物混合物包含在PBS中的胃蛋白酶、脂多糖和糊精，pH 1.6，由HCl調(diào)節(jié)。糊精是吞咽困難患者常用的液體增稠劑。

通過用CD31和VE-鈣粘蛋白抗體染色血管，我們在28天內(nèi)觀察到小鼠吸入肺部的血管面積密度更大（圖2A）。通過用VEGF-receptor-3抗體染色淋巴管，我們發(fā)現(xiàn)在28天的誤吸組小鼠的肺中出現(xiàn)了夸張的淋巴管生成（圖2B）。高倍放大圖像顯示對照組淋巴管結(jié)構(gòu)簡單，誤吸組淋巴管結(jié)構(gòu)復(fù)雜。因此，我們發(fā)現(xiàn)在28天的慢性微吸入后，小鼠肺部表現(xiàn)出慢性炎癥，并伴有血管生成和淋巴管生成^[20]。

圖2 慢性微吸入小鼠模型

（A）28天的吸入性肺炎小鼠肺部血管面積密度更大。對照（ac）和28天吸入性肺炎小鼠（df）中的血管染色（綠色為 CD31，紅色為 VE-鈣粘蛋白）。比例尺：50μm。（B）28天的吸入性肺炎小鼠肺中的淋巴管生成過度。對照（g 和 i）和28天吸入挑戰(zhàn)小鼠（h和j）中的淋巴管（VEGFR-3，紅色）染色。對照組（g 和 i）的淋巴管分布稀疏，而⑤吸組（h 和 j）的淋巴管分布密集。高倍放大圖像顯示對照組淋巴管結(jié)構(gòu)簡單，誤吸組淋巴管結(jié)構(gòu)復(fù)雜。比例尺：（g）和（h）中100 μm，（i）和（j）中為20μm^[20]，但未在^[20]中示出。

該觀察結(jié)果表明，并非必須有微生物才能發(fā)展為慢性吸入性肺炎。許多慢性吸入性肺炎可能不是感染性疾病，而是伴有慢性炎癥的化學(xué)性肺炎。然而，肺炎不同于由 Marik ^[11]定義的吸入性肺炎，吸入性肺炎是吸入胃內(nèi)容物反流后的急性肺損傷。

五、慢性微量吸入導(dǎo)致吸入性肺炎的惡性循環(huán)

慢性微吸入引起肺部慢性炎癥，引起血管生成和淋巴管生成。炎癥細(xì)胞分泌許多血管生成和淋巴管生成因子，包括VEGF家族、TNFα和其他細(xì)胞因子^[22,23]。多種類型的白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞有助于細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解重塑^[24,25]。血管生成和淋巴管生成促進免疫細(xì)胞的額外募集，導(dǎo)致慢性炎癥的增強^[23,25,26]。

另一方面，炎癥細(xì)胞因子（如TNFα、IL-1和IL-6）水平升高會導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量下降，稱為肌肉減少癥^[27-30]。肌肉減少癥在老年人虛弱癥的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用^[27,30]。特別是吞咽肌少癥與口腔衰弱癥和吞咽困難直接相關(guān)^[31]，導(dǎo)致慢性誤吸的惡性循環(huán)（圖3）。

圖 3 反復(fù)少量吸入導(dǎo)致慢性吸入性肺炎的惡性循環(huán)

由于惡性循環(huán)可能在沒有毒力微生物參與的情況下發(fā)生，我們應(yīng)該考慮如何防止吸入，而不是如何在老年肺炎患者中使用抗生素。

六、吞咽困難、咳嗽功能受損和吸入性肺炎

最近在老年人中進行的大規(guī)模橫斷面研究表明，吸入性肺炎的危險因素是誤吸、吞咽困難、咳嗽功能受損和癡呆^[31]。癡呆癥的發(fā)病率隨著年齡的增長呈指數(shù)增長，其中最顯著的上升發(fā)生在70歲和80歲^[33]。最近的一項研究表明，老年癡呆癥患者不可避免地會出現(xiàn)吞咽困難，并且由于吸入性肺炎而死亡的風(fēng)險明顯增高^[34]。雖然吞咽困難會導(dǎo)致反復(fù)誤吸，但如果誤吸物因咳嗽完全從氣道排出，則很少會發(fā)生吸入性肺炎^[35]。因此，吞咽困難和咳嗽反應(yīng)受損，都是發(fā)生吸入性肺炎的重要因素。

值得注意的是，老年人吞咽困難和咳嗽功能受損通常不會同時發(fā)生。中城等人調(diào)查了療養(yǎng)院患者吞咽和咳嗽功能敏感性的分布^[35]。研究表明，有些患者吞咽功能受損，但咳嗽反射得以維持，而吞咽功能完整而咳嗽功能受損的很少^[35]。結(jié)果表明，在療養(yǎng)院患者吞咽困難之后會出現(xiàn)咳嗽功能受損。同樣，神經(jīng)源性吞咽困難患者，包括帕金森病患者，咳嗽反射敏感性并未降低，這表明大多數(shù)老年人在吞咽功能受損之后是咳嗽功能受損^[36]。

Mitchell等人報道，在養(yǎng)老院收治的晚期癡呆患者中，從開始出現(xiàn)飲食問題到患上危及生命的吸入性肺炎之間大約有300天的時間差^[37]?？紤]到肺炎是吞咽和咳嗽功能綜合損害的結(jié)果，該研究還表明，在患有癡呆癥的老年人吞咽困難之后出現(xiàn)咳嗽困難。

七、在老年人中咳嗽功能消失和無聲誤吸

盡管在反復(fù)吸入性肺炎患者中觀察到咳嗽受損^[38,39]，但對咳嗽反射敏感性與年齡相關(guān)的變化的評估，并沒有顯示不僅在日常生活活躍的老年人中顯著下降^[40]，而且在沒有吸入性肺炎病史的癡呆虛弱癥老年人中也沒有顯著下降^[41]。然而，我們發(fā)現(xiàn)，盡管沒有吸入性肺炎的老年人的咳嗽反射閾值沒有變化，但隨著年齡的增長，對咳嗽的感覺會下降^[41]。值得注意的是，在有反復(fù)吸入性肺炎病史的年老體弱者中，即使受到最強烈的刺激，他們也幾乎沒有感覺到咳嗽的沖動^[42]。這些老年人被發(fā)現(xiàn)對咳嗽刺激幾乎沒有反應(yīng)^[38,42]?？人源碳げ荒芸人苑Q為咳嗽功能消失，這是咳嗽生理的最終功能障礙，而咳嗽功能消失引起的誤吸稱為無聲誤吸^[43]。

咳嗽的神經(jīng)元和運動成分的功能障礙會導(dǎo)致咳嗽功能消失。然而，對咳嗽沖動的感知下降表明老年人的神經(jīng)元成分而不是運動成分受損^[41]。最近，越來越多的證據(jù)表明，咳嗽生理功能障礙可能是由于咳嗽的皮質(zhì)通路和髓質(zhì)反射通路的破壞造成的^[44]?？人缘臎_動是咳嗽動機-行動系統(tǒng)的大腦組成部分^[45]。因此，減少對咳嗽的沖動敏感性表明神經(jīng)元控制咳嗽生理的皮質(zhì)系統(tǒng)受損。

衰老與多個領(lǐng)域的大腦功能的下降有關(guān)，包括認(rèn)知和情緒信號^[46,47]，這些信號與大腦病理如萎縮、腦血管疾病、退行性疾病和回路病理有關(guān)^[47,48]。我們在圖4中展示了人類大腦功能下降的自然過程。隨著年齡的增長，大腦功能開始下降。吞咽困難可能發(fā)生在腦功能障礙的早期階段。然后，隨著腦功能障礙的進展，可能發(fā)生肌張力障礙。然后，在腦功能障礙晚期，人們患有咳嗽功能消失，導(dǎo)致無聲的誤吸，這與肺炎導(dǎo)致的死亡有關(guān)（圖4）。

圖 4 大多數(shù)老年人功能衰退的自然過程

隨著年齡的增長，大腦功能也會下降。隨著腦功能下降，開始吞咽困難，隨后是肌功能障礙，最后是咳嗽功能消失和無聲誤吸，這與肺炎死亡密切相關(guān)。。

八、老年人吸入性肺炎治療的觀念轉(zhuǎn)變

上面的全部描述表明需要對老年人肺炎的治療進行觀念轉(zhuǎn)變。首先，我們應(yīng)該認(rèn)識到，老年人肺炎有時是慢性炎癥而不是急性細(xì)菌感染性炎癥。其次，我們應(yīng)該認(rèn)識到吸入性肺炎有時是無菌性化學(xué)炎癥而不是細(xì)菌感染。由于吸入性肺炎的根本原因是吞咽困難、咳嗽功能受損^[49]，我們應(yīng)該將吸入性肺炎的治療從以病原體為導(dǎo)向的治療轉(zhuǎn)變?yōu)橐怨δ転閷?dǎo)向的治療。

吸入性肺炎的功能導(dǎo)向治療是指以逆轉(zhuǎn)衰老過程中出現(xiàn)的功能衰退為重點的治療，如“癡呆→吞咽困難→咳嗽功能受損→咳嗽功能消失→無聲誤吸”。最近，治療吞咽困難的策略已被廣泛研究^[50,51]。由于恢復(fù)吞咽肌功能失調(diào)或咳嗽功能消失的方法嚴(yán)重有限，研究人員應(yīng)該關(guān)注如何改善咳嗽功能障礙，而不是開發(fā)新的抗生素，以降低老年人肺炎導(dǎo)致的死亡率。

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