近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序附條件批準(zhǔn)武田制藥公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥琥珀酸莫博賽替尼膠囊（商品名：安衛(wèi)力/EXKIVITY）上市。該藥適用于含鉑化療期間或之后進(jìn)展且攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）20號(hào)外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

莫博賽替尼是一種靶向EGFR第20外顯子插入突變的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑。該藥品的上市為攜帶EGFR外顯子20插入突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者提供了新的治療選擇。

EGFR突變是中國(guó)NSCLC患者最常見的突變類型，其中，EGFR 20ins雖然屬于非經(jīng)典突變（約占所有NSCLC的1%~2%，占所有EGFR突變的4%~12%），但其發(fā)生率僅次于19del和21L858R經(jīng)典突變。

EGFR 20ins突變非常難治，它的結(jié)構(gòu)特殊，大多會(huì)改變C螺旋構(gòu)象，引起EGFR蛋白永久性激活。而且C螺旋和磷酸結(jié)合環(huán)活性構(gòu)象，同時(shí)占據(jù)了1-3代EGFR-TKI類藥物結(jié)合口袋，產(chǎn)生的空間位阻效應(yīng)導(dǎo)致1-3代EGFR-TKI無(wú)法進(jìn)入這種活性構(gòu)象域中發(fā)揮治療作用，從而降低藥物親和力和療效。所以1-3代EGFR-TKI對(duì)于20ins療效都不大令人滿意。

EGFR受體的結(jié)構(gòu)及EGFR 20號(hào)外顯子的主要插入位點(diǎn)

此外，EGFR 20ins突變對(duì)化療和免疫治療的療效也一般，客觀緩解率（ORR）往往不足20%，中位總生存期（OS）不到17個(gè)月，因此亟需高度針對(duì)20ins突變型的靶向方案作為更有效的臨床治療手段。

目前有很多藥物都已面世，amivantamab、mobocertinib、舒沃替尼等，亦有多款新藥在研，比如CLN-081，抗體類藥物JMT101、小分子TKI類藥物BDTX-189和PLB1004等。

2020年WCLC公布的CHRYSALIS研究顯示EGFR/MET雙特異性抗體埃萬(wàn)妥單抗，用于治療EGFR 20ins局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的ORR為40%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月，PFS為8.3個(gè)月。2021年已被FDA批準(zhǔn)上市，但國(guó)內(nèi)還未獲批。

舒沃替尼在2023年1月10日被納入了優(yōu)先審評(píng)審批中，也還未上市。

莫博賽替尼搶占先機(jī)，在2023年1月11日上市成功，突破了中國(guó)20年來(lái)EGFR ex20ins突變的治療困局。

關(guān)于莫博賽替尼的臨床研究，2021年公布了Mobocertinib (TAK-788)治療一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)中，既往接受過(guò)治療的EGFR外顯子20插入突變非小細(xì)胞肺癌的研究，結(jié)果顯示mPFS為7.3個(gè)月，mDOR為14個(gè)月，ORR為43%，且安全可控。

莫博賽替尼的獲批基于一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT02716116），研究納入了114例既往接受過(guò)含鉑化療的EGFR ex20ins陽(yáng)性患者（PPP），包括劑量遞增研究（n=6）、擴(kuò)展隊(duì)列（n=22）以及EXCLAIM延展隊(duì)列（n=86）進(jìn)行綜合分析。

患者接受莫博賽替尼160 mg，每日1次的治療（基線35%的患者伴腦轉(zhuǎn)移，59%的患者既往接受過(guò)二線及以上系統(tǒng)治療，43%的患者既往接受過(guò)免疫治療）。研究結(jié)果顯示IRC評(píng)估的ORR為28%，mDOR為17.5個(gè)月，mPFS為7.3個(gè)月，mOS為24個(gè)月；研究者評(píng)估確認(rèn)的ORR為35%。

莫博賽替尼的抗腫瘤活性

莫博賽替尼的成功得益于在藥物結(jié)構(gòu)上的創(chuàng)新，它專門針對(duì)EGFR20號(hào)外顯子插入突變?cè)O(shè)計(jì)，其創(chuàng)新的在嘧啶環(huán)上引入了異丙酯基團(tuán)形成柔性單環(huán)核心，可以更有效地與EGFR20號(hào)外顯子插入突變結(jié)合，具有精準(zhǔn)選擇和高度親和的優(yōu)勢(shì)。

目前莫博賽替尼成為了第一個(gè)吃螃蟹的藥物，已經(jīng)占據(jù)了突破性優(yōu)勢(shì)。從用藥方式和便捷性上而言，莫博賽替尼是口服小分子靶向藥物，患者可以在家自行用藥，與埃萬(wàn)妥單抗（JNJ-372，需靜脈給藥）相比在給藥上更具優(yōu)勢(shì)，但生存期略低于埃萬(wàn)妥單抗。好在埃萬(wàn)妥單抗還未在中國(guó)上市，暫時(shí)無(wú)法構(gòu)成威脅。

舒沃替尼能否在中國(guó)成功上市與莫博賽替尼一較高下呢？這還非常值得期待。未來(lái)關(guān)于EGFR ex20ins的靶向治療的競(jìng)爭(zhēng)一定會(huì)越來(lái)越激烈，希望更多更有效的藥物出現(xiàn)，為這類患者帶去福音！

[1]國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)琥珀酸莫博賽替尼膠囊上市

[2]DOI：10.1158 /2159-8290.CD-20-1598

[3]DOI：10.1200/JCO.21.00662

[4]DOI：10.1001/jamaoncol.2021.4761

編輯：周天苗