2023年1月28日，F(xiàn)DA批準了pirtobrutinib (Jaypirca)用于治療接受至少2線全身性治療(包括BTK抑制劑)后的復發(fā)性或難治性套細胞淋巴瘤(MCL)成人患者。該藥物是在監(jiān)管機構(gòu)的加速批準(Accelerated Approval)途徑下獲得批準的，開放標簽、單組1/2期BRUIN試驗(NCT03740529)納入的患者子集的研究結(jié)果支持了這一決定。FDA的批準將為MCL患者帶來一種有意義的新治療選擇，可以在接受之前的多種治療(包括共價BTK抑制劑)后重新建立靶向BTK通路的益處。

MCL是一種少見的b細胞非霍奇金淋巴瘤，是一種免疫系統(tǒng)的癌癥。它開始于淋巴結(jié)的部分稱為套區(qū)，在這里，不尋常的B細胞聚集并排擠淋巴結(jié)、脾臟、骨髓和/或其他器官中的健康B細胞。雖然MCL的惰性亞型已經(jīng)被確定，但MCL的典型表現(xiàn)通常是侵襲性的，大多數(shù)患者在診斷時需要治療，無法治愈。年輕健康的患者通常接受誘導化學免疫治療，隨后接受大劑量化療和自體干細胞挽救，然后接受利妥昔單抗維持治療。在不適合移植的患者中，誘導化學免疫治療和隨后的利妥昔單抗維持治療是一種可接受的替代方法。最終，這些方法都沒有被認為是治愈的，復發(fā)幾乎是普遍的。

有許多有前景的標準或試驗性療法，包括CAR t細胞療法(包括brexucabtagene autoleucel和lisocabtagene maraleucel)、靶向CD20-CD3的雙特異性抗體療法、zilovertamab vedotin(靶向ROR1的抗體-藥物偶聯(lián)物)和非共價Bruton酪氨酸激酶抑制劑pirtobrutinib。這些新療法顯示出很有前景的療效，即使在高?；颊咧幸彩侨绱?，并且對于接受Bruton酪氨酸激酶抑制劑治療的進展性套細胞淋巴瘤患者，這些療法可能轉(zhuǎn)化為生存結(jié)局的改善。

MCL可由不恰當?shù)募毎盘杺鲗б?。BTK已被確定為異常細胞信號傳導的關(guān)鍵驅(qū)動因素，阻斷BTK已被證明有助于殺死癌細胞。共價(不可逆)BTK抑制劑促進了MCL的治療，但這些治療的效果受到副作用和治療耐藥的限制。盡管cBTK抑制劑改變了b細胞惡性腫瘤的治療格局，但大多數(shù)患者最終會出現(xiàn)疾病進展或治療不耐受。套細胞淋巴瘤中BTK抑制劑耐藥的最常見原因是ATM、TP53和NSD2突變，在伊布替尼治療后疾病進展的患者中，多達75%的患者可觀察到這些突變。與BTK突變是耐藥的主要原因的慢性淋巴細胞白血病相比，BTK突變的發(fā)生率較低，約為17%。共價Bruton酪氨酸激酶抑制劑(BTKi)治療代表了復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤治療的重要進展，但這些治療不能治愈，許多患者最終復發(fā)。

Pirtobrutinib是一種高選擇性、非共價(可逆)BTKi，對野生型和c481突變型BTK均有相同的低nM效力，并且具有良好的口服藥理學，使其能夠在整個給藥間期持續(xù)抑制BTK，而不考慮BTK的內(nèi)在轉(zhuǎn)換率。Pirtobrutinib耐受性良好，在接受過包括共價BTKi在內(nèi)的既往治療的預后不良b細胞惡性腫瘤患者中顯示出良好的療效，同時已被證明具有可控的副作用，并且對既往治療(包括共價BTK抑制劑治療)后的MCL患者有效。

BRUIN MCL-321研究在從未接受過任何形式BTK抑制劑的MCL患者中比較了pirtobrutinib和目前已批準的三種共價BTK抑制劑(伊布替尼、阿卡替尼或澤布替尼)。這項試驗將觀察有多少患有這種疾病的人沒有惡化。與其他癌癥治療方法一樣，pirtobrutinib可能同時影響健康細胞和腫瘤細胞，這可能導致本研究也將研究的副作用。這項研究很活躍，目前招募的是既往接受過至少一種MCL治療，且從未接受過BTK抑制劑治療的新患者。

在1 / 2期BRUIN 18001研究(NCT03740529)中，pirtobrutinib對多種b細胞惡性腫瘤(包括MCL)表現(xiàn)出穩(wěn)健和持久的抗腫瘤活性，無論之前是否接受過治療，也包括既往接受過共價BTK抑制劑治療的患者。在100例接受過BTK抑制劑預處理的MCL患者中，根據(jù)Lugano分級，總緩解率(ORR)為51% (95% CI, 41 ~ 61)，包括25例完全緩解患者和26例部分緩解患者。在未接受過BTK抑制劑治療的11例MCL患者中，ORR為82% (95% CI, 48 ~ 98)，包括2例完全緩解和7例部分緩解。緩解患者的中位隨訪時間為8個月(范圍，1.0-27.9個月)，中位緩解持續(xù)時間為18個月(95% CI: 4.6 -X)。2021年7月16日數(shù)據(jù)切割時，60%(60例患者中的36例)的應答為持續(xù)。

對全部研究人群(n = 583)進行的匯總安全性分析數(shù)據(jù)表明，吡托替尼治療期間最常見的毒性包括中性粒細胞計數(shù)減少、血紅蛋白減少、血小板計數(shù)減少、疲勞、肌肉骨骼疼痛、淋巴細胞計數(shù)減少、瘀傷和腹瀉。

在1 / 2期試驗中，pirtobrutinib在既往接受過大量治療的MCL患者中表現(xiàn)出穩(wěn)健的活性，因此研究者認為，在復發(fā)性MCL的一線治療中，pirtobrutinib將比目前批準的共價BTK抑制劑(伊布替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)或zanubrutinib更有效。

盡管套細胞淋巴瘤有高效的一線療法，但疾病復發(fā)患者對治療方案的需求仍未得到滿足。雖然cBTK抑制后淋巴瘤進展患者的前景最初令人沮喪，但最近取得的進展(包括brexucabtagene autoleucel、CD20xCD3雙特異性抗體、可逆的非cBTK抑制劑和抗體-藥物偶聯(lián)物)為未來的開發(fā)帶來了希望。這些新藥的最佳排序和組合仍有待確定。pirtobrutinib適應證的繼續(xù)批準可能取決于確證性試驗中臨床獲益的驗證。為此，3期BRUIN MCL-321試驗(NCT04662255)目前正在納入?yún)⑴c者。我們期待BTK抑制劑更加令人振奮的結(jié)果。