由血液學(xué)/腫瘤學(xué)家兼紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心慢性淋巴細(xì)胞白血病項目主任Anthony R.Mato醫(yī)學(xué)博士主導(dǎo)的研究報告作者寫道：“pirtobrutinib治療復(fù)發(fā)性BTK預(yù)處理的MCL表現(xiàn)出活性，有良好前景，解決了一個重大的臨床需求?！?/span>

使用共價BTK抑制進(jìn)行治療，復(fù)發(fā)或難治性MCL的治療發(fā)生了改變，但與其他B細(xì)胞惡性腫瘤（如慢性淋巴細(xì)胞白血?。┫啾?，MCL患者出現(xiàn)的緩解較難持久。該患者人群已知的中位無進(jìn)展生存期（PFS）不到2年，中位緩解持續(xù)時間（DOR）介于18至24個月之間。此外，一旦MCL患者使用共價BTK抑制劑出現(xiàn)疾病進(jìn)展，生存期驟降到4-10個月左右。

試驗方案：澳大利亞、法國、意大利、波蘭、英國和美國共27個地點(diǎn)進(jìn)行了首次人體、開放性、1/2期pirtobrutinib試驗。按照3+3劑量遞增設(shè)計，總共150例MCL、CLL或小淋巴細(xì)胞白血病（SLL）患者根據(jù)B細(xì)胞惡性腫瘤類型、先前治療暴露和BTK C481突變狀態(tài)分為6組。入選者接受單劑pirtobrutinib口服，每日一次，28天為一周期。pirtobrutinib分7種劑量給藥，包括25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg和300 mg，每日一次。pirtobrutinib治療持續(xù)到出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或停藥。

試驗方案容納出現(xiàn)疾病進(jìn)展但仍有臨床益處的受試者，是否繼續(xù)治療由研究人員自行決定。該方案還允許在劑量限制毒性（DLT）期之后，患者內(nèi)劑量上升到更高劑量水平。研究人員在第1年每8周評估一次腫瘤，第2年每12周評估一次，之后6個月評估一次。

試驗終點(diǎn)：在試驗的第1階段，主要終點(diǎn)是pirtobrutinib的最大耐受劑量和推薦的第2階段劑量。試驗第1階段的次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、藥代動力學(xué)和安全性。在第2階段，主要終點(diǎn)是獨(dú)立評審委員會評估的ORR，次要終點(diǎn)包括研究者評估的ORR、最佳總體緩解、DOR、PFS、總體生存期、安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。

試驗對象：MCL組包括61名患者，中位年齡為69歲（范圍63-75歲），77%為男性，23%為女性。MCL組的大多數(shù)患者ECOG體力狀況為0（69%）或1（28%）。MCL組的所有患者接受既往治療的次數(shù)為3（范圍，2-4），并接受過3次（范圍，2-4）的BTK治療。93%的MCL組患者接受了BTK抑制，92%的患者接受化療，98%的患者接受了抗CD20抗體。其余患者接受過BCL2抑制劑、PI3K抑制劑、來那度胺（lenalidomide，Revlimid）、自體干細(xì)胞移植、異基因干細(xì)胞和嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療。大多數(shù)患者因疾病進(jìn)展而停止了既往治療（77%），但23%的患者因毒性而停止治療。

試驗結(jié)果：61例MCL患者中有56例可評估療效。患者中位隨訪期為6個月（IQR，3-9）。MCL組中觀察到的ORR為52%（95%CI，38%-65%）。在用BTK抑制劑預(yù)處理的患者人群中也評估了ORR，ORR與總體MCL人群的 ORR相近，為52%（95%CI，38%-66%）。整個試驗組中的緩解包括14例完全緩解，15例部分緩解和10例病情穩(wěn)定。MCL組中有12名患者出現(xiàn)病情進(jìn)展，其余5名患者無法評估。值得注意的是，pirtobrutinib對一些既往接受細(xì)胞治療的患者有療效，其中包括64%既往接受自體或同種異體移植的患者和100%既往接受CAR-T細(xì)胞治療的患者（n=2）。

首次緩解的中位時間為1.8個月（IQR，1.8-1.9）。數(shù)據(jù)截止時，仍有57%的患者接受pirtobrutinib治療。對治療有效的29例MCL患者中，5例因病情進(jìn)展或撤回同意書而停止治療。

安全性：接受pirtobrutinib治療的B細(xì)胞惡性腫瘤患者（包括MCL患者）的數(shù)據(jù)顯示，最常見的任何級別的不良事件（AE）是疲勞（20%）、腹瀉（17%）、挫傷（13%）和中性粒細(xì)胞減少（13%）。任何級別最常見的治療相關(guān)不良事件為腹瀉和挫傷，發(fā)生率各占9%。此外，特別關(guān)注的不良事件包括任何級別的瘀傷（16%）、皮疹（11%）、關(guān)節(jié)痛（5%）、出血（5%）、高血壓（5%）和心房顫動或撲動（1%）。

對每天服用25 mg至300 mg試驗藥物的患者進(jìn)行評估。試驗中未觀察到劑量限制性毒性，也未確定最大耐受劑量。

pirtobrutinib治療MCL和其他B細(xì)胞惡性腫瘤的療效和安全性是有前景的，并會進(jìn)行MCL、SLL和CLL的全球3期試驗。

參考文獻(xiàn)：

https://www./view/phase-3-study-supports-pembrolizumab-in-treatment-of-relapsed-refractory-classical-hodgkin-lymphoma