背景介紹

嗎啡的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了天然藥物的新篇章。1806年，嗎啡的發(fā)現(xiàn)開啟了人類利用天然藥物治療疾病的新篇章。嗎啡及其半合成衍生物在臨床上被廣泛用于鎮(zhèn)痛、止咳、抗抑郁等治療，并常用于解除由急性出血或醉酒、藥物濫用導(dǎo)致的呼吸抑制的急救場合。

然而，傳統(tǒng)工業(yè)生產(chǎn)模式——通過種植、提取和半合成，不僅周期長、勞動密集，還占用大量耕地且監(jiān)管困難，導(dǎo)致藥物成本高昂。因此，確保嗎啡類藥物的安全、穩(wěn)定、經(jīng)濟和可持續(xù)供應(yīng)，一直是學(xué)術(shù)界和制藥工業(yè)界面臨的重大挑戰(zhàn)。

02研究進展與創(chuàng)新

盡管化學(xué)家和合成生物學(xué)家已致力于解決這一問題數(shù)十年，但已知的化學(xué)和生物合成方法在成本和實用性方面仍難以與傳統(tǒng)方法相媲美。例如，近期報道的一些嗎啡類藥物的全合成方法，如Optaz和Hudlicky小組的羥考酮合成，盡管步驟繁瑣，但總收率仍較低；而Smolke小組的生物合成方法要達到工業(yè)應(yīng)用水平，還需大幅提高合成效率。

△ 仿生全合成的突破

四川大學(xué)秦勇教授團隊與軍事醫(yī)學(xué)研究院的李松院士、鐘武研究員團隊合作，近日在完成嗎啡類藥物第一代不對稱仿生合成的基礎(chǔ)上，進一步報道了第二代高效不對稱仿生全合成。該全合成以簡單易得的原料開始，經(jīng)過縮合、環(huán)化、不對稱轉(zhuǎn)移氫化等關(guān)鍵步驟，高效地得到了含酚羥基的四氫異喹啉化合物。

特別值得一提的是，該工作解決了長期以來存在的關(guān)鍵難題：在無8-位占位基團的情況下，高收率和高區(qū)域選擇性地實現(xiàn)A環(huán)與C環(huán)的去芳香偶聯(lián)。通過系統(tǒng)研究鈀催化去芳香化偶聯(lián)反應(yīng)，該團隊以78%的收率實現(xiàn)了高效轉(zhuǎn)化，顯著提高了仿生合成的區(qū)域選擇性和效率。

此外，所使用的配體L1不僅便宜、對空氣穩(wěn)定且易制備，還適用于放大反應(yīng)。最終，通過進一步的選擇性脫甲基、還原羰基等反應(yīng)，成功合成了蒂巴因類似物6，進而可高收率地合成多種嗎啡類藥物，包括可待因、羥考酮等。這是70多年來合成化學(xué)家所完成的40多個嗎啡類藥物全合成中效率最高的全合成方法。

△ 高效不對稱仿生全合成

該研究通過創(chuàng)新性地發(fā)展了無需占位基團的苯酚去芳香化偶聯(lián)反應(yīng)，成功突破了嗎啡生物堿仿生合成的核心技術(shù)，從而實現(xiàn)了嗎啡類藥物的高效、不對稱仿生全合成。相較于傳統(tǒng)的種植、提取和半合成方法，該研究所開創(chuàng)的合成路徑在降低成本、提升工業(yè)適用性、節(jié)約土地資源以及加強安全監(jiān)管等方面均展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，預(yù)示著其潛在的工業(yè)應(yīng)用價值，并有望推動嗎啡類藥物生產(chǎn)模式的革新。