美國 FDA 于 5 月 13 日發(fā)布了一份《藥品質(zhì)量狀態(tài)》的報告，是制藥行業(yè)在向美國提供優(yōu)質(zhì)藥品能力方面的年度一覽。該報告基于 FDA 具體藥品和具體生產(chǎn)現(xiàn)場數(shù)據(jù)的質(zhì)量指標進行客觀評價。FDA 根據(jù)地理區(qū)域、治療類別、申請類型和生產(chǎn)領(lǐng)域?qū)ιa(chǎn)現(xiàn)場檢查數(shù)據(jù)進行分類評估。產(chǎn)品數(shù)據(jù)則來自申報數(shù)據(jù)和產(chǎn)品質(zhì)量缺陷報告。

FDA 使用藥品質(zhì)量狀態(tài)等信息來指導(dǎo)監(jiān)管決策和監(jiān)督活動。FDA 現(xiàn)公開發(fā)布該報告，以便外部利益攸關(guān)者能夠更好地了解美國藥品供應(yīng)的質(zhì)量，制藥商可以進一步參與到 FDA 的質(zhì)量承諾之中，確?；颊吆拖M者獲得安全、有效、優(yōu)質(zhì)的藥品。

報告信息豐富，羅列了多組統(tǒng)計數(shù)據(jù)和圖表，識林對報告內(nèi)容做了全文翻譯，供大家閱覽。

藥品質(zhì)量狀態(tài)報告

藥品審評與研究中心藥品質(zhì)量辦公室
2019年5月13日

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介紹

美國食品藥品管理局（FDA）藥品審評與研究中心（CDER）藥品質(zhì)量辦公室（OPQ）監(jiān)測在美國合法銷售的受 CDER 監(jiān)管的藥品始終安全有效、不受污染且無缺陷。患者和消費者期望每次用的藥都是優(yōu)質(zhì)藥品?！八幤焚|(zhì)量狀態(tài)”報告是制藥行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)藥品能力的年度一覽。⁵

我們使用基于可用的 FDA 具體藥品和具體生產(chǎn)現(xiàn)場數(shù)據(jù)的質(zhì)量指標來衡量這一客觀評價（表 1）。⁶ 該信息僅限于在美國銷售的藥品和在美國從事州際貿(mào)易的注冊人用藥生產(chǎn)商⁷（醫(yī)用氣體和配藥藥品以及外包設(shè)施除外）。我們還包括了在互認協(xié)議⁸下來自外國監(jiān)管機構(gòu)現(xiàn)場檢查的數(shù)據(jù)。藥品性能數(shù)據(jù)來自申請申報數(shù)據(jù)和產(chǎn)品質(zhì)量缺陷報告，這些報告收集了行業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生提供者以及消費者的反饋。

表1. 用于確定美國藥品質(zhì)量狀態(tài)的關(guān)鍵藥品和生產(chǎn)場地數(shù)據(jù)

為豐富信息量，我們根據(jù)地理區(qū)域、治療類別、申請類型和生產(chǎn)領(lǐng)域評估了生產(chǎn)現(xiàn)場數(shù)據(jù)。我們基于過去 10 年執(zhí)行的 FDA 質(zhì)量檢查分類⁹，使用 1 到 10 等級范圍的現(xiàn)場檢查評分，作為現(xiàn)場對生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）法規(guī)的合規(guī)情況的指標。¹⁰ CGMP 合規(guī)提供了對于藥品始終符合預(yù)期標準的保障。這一檢查評分僅用于比較目的，查找趨勢和目標資源。簡而言之，更高的檢查分數(shù)表示更好地遵守 CGMP。

OPQ 使用藥品質(zhì)量狀態(tài)等信息來指導(dǎo)監(jiān)管決策和監(jiān)督活動。OPQ 還向 FDA 內(nèi)部的業(yè)務(wù)伙伴提供此信息，為他們的業(yè)務(wù)運行提供信息。我們現(xiàn)在公開提供這些信息，以便我們的外部利益攸關(guān)者能夠更好地了解美國藥品供應(yīng)的質(zhì)量，我們可以更好地參與制藥行業(yè)的質(zhì)量承諾，并且我們能更好地讓患者和消費者了解情況。確?；颊吆拖M者獲得安全、有效、優(yōu)質(zhì)的藥品是我們的公共衛(wèi)生使命。

生產(chǎn)場地統(tǒng)計數(shù)據(jù)

生產(chǎn)場地統(tǒng)計數(shù)據(jù)反映了整個行業(yè)的生產(chǎn)場地特征的分布和多樣性。這里考慮申請類型、生產(chǎn)領(lǐng)域和地理區(qū)域。年度統(tǒng)計趨勢包括場地數(shù)量和類型的重大變化，可以產(chǎn)生有關(guān)藥品質(zhì)量狀態(tài)的重要信息。2018 財年末，我們的場地目錄中有 4676 個藥品生產(chǎn)場地。¹¹ 其中 42% 的生產(chǎn)場地不為美國市場生產(chǎn)申請藥品（即，屬于“無申請”類別，包括非處方（OTC）專論、未經(jīng)批準¹²和順勢療法產(chǎn)品）。剩余 58% 的場地生產(chǎn)一個或多個申請產(chǎn)品。¹³ 在生產(chǎn)申請產(chǎn)品的場地中，一大部分（46%）同時生產(chǎn)新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）的產(chǎn)品。（圖 1）。

圖1. 2018 財年按申請類型生產(chǎn)銷往美國市場的產(chǎn)品的藥品生產(chǎn)場地

2018 財年，藥品生產(chǎn)場地最多的五個國家是美國、印度、中國、韓國和德國（圖 2）。場地目錄中的波動（即，逐年刪除或添加場地清單中的大部分）可能表明對 FDA 的注冊和登記要求缺乏了解。 這可能表明了在外聯(lián)和培訓方面的機會。FDA 于 2018 財年從位于印度、中國、尤其是韓國的目錄中刪除了大量場地，因為他們在美國市場上沒有產(chǎn)品，也不需要在美國注冊。例如，2018 財年從 FDA 清單中刪除了韓國的 110 個場地（約占該國場地總數(shù)的 50%），表明其對注冊和登記要求缺乏了解。

圖2. 2018 財年按國家分布的美國市場所有藥品生產(chǎn)場地

跟蹤波動對于檢測市場中的潛在變化也很有用。例如，2018 財年包裝和貼簽場地的注冊凈增長率為 32.8%（圖3），這可能表明某些業(yè)務(wù)外包的增加，這可能會增加供應(yīng)鏈的復(fù)雜性。 復(fù)雜的供應(yīng)鏈需要額外監(jiān)督，以保持對質(zhì)量的同等控制水平。同樣，“無申請”場地的注冊凈增長 29.7%（圖4）.這凸顯了這些場地上市后監(jiān)督的重要性，因為這些產(chǎn)品和場地沒有接受上市前審評。

圖3. 2017年10月至2018年10月場地目錄中總體生產(chǎn)領(lǐng)域變化

圖4. 2017年10月至2018年10月場地目錄中總體申請類型變化

基于 USP 治療類別的分組場地在向美國市場供應(yīng)大部分藥物的國家中顯示出類似的趨勢。 在美國，擁有最多上市產(chǎn)品¹⁴的三個場地占美國場地所有上市產(chǎn)品（35367）的 9.5%（3346）（圖5）。這些場地中的兩個是生產(chǎn)順勢治療產(chǎn)品的。這一觀察對于中國和印度是相似的，這兩個國家中的擁有最多上市產(chǎn)品的三個場地分別占 11.2%（總產(chǎn)品 5734 個）和 12%（總產(chǎn)品 15245 個）。平均而言，印度每個場地的產(chǎn)品數(shù)比中國場地多 2.5 倍，但這并不代表場地的生產(chǎn)量，也不代表活躍狀態(tài)，僅代表注冊為美國市場生產(chǎn)的產(chǎn)品種類繁多。最終，這些數(shù)據(jù)可以讓你深入了解少數(shù)場地是如何生產(chǎn)了大量上市產(chǎn)品的。一個場地的上市產(chǎn)品數(shù)量是確定監(jiān)督檢查資源優(yōu)先排序的風險因素之一。?

圖5. 美國、印度和中國每個場地的上市產(chǎn)品數(shù)量

生產(chǎn)場地合規(guī)

藥品質(zhì)量狀態(tài)的關(guān)鍵指標之一是藥品生產(chǎn)現(xiàn)場的藥品質(zhì)量檢查分類歷史。¹⁵監(jiān)督檢查是 FDA 監(jiān)測對 CGMP 要求符合性以及識別設(shè)施的質(zhì)量問題和不利趨勢的基本方法之一，從而 FDA 可以制定風險減輕策略。2018 財年，F(xiàn)DA 檢查員開展了 1346 次藥品質(zhì)量檢查¹⁶，覆蓋了整個場地目錄的 29%。¹⁷ 這些檢查中，大多數(shù)是美國境外檢查（圖 6）。

圖6. 2018 財年各國生產(chǎn)場地的藥品質(zhì)量檢查

在考慮生產(chǎn)場地時，使用場地檢查分數(shù)來尋找趨勢。2018 財年所有場地的平均得分為 7.5。目前尚未看到整個行業(yè)檢查得分的趨勢¹⁸，因為從2017財年（7.7）到 2018 財年得分沒有顯著變化¹⁹。使用這一得分，我們確實看到了地理區(qū)域、申請類型和生產(chǎn)領(lǐng)域之間的一些統(tǒng)計差異。例如，歐盟（7.9）和美國（7.7）的場地得分高于平均水平，而中國（7.0）、印度（7.0）和世界其它地區(qū)（7.2）的場地得分低于平均水平。一些領(lǐng)域和地區(qū)配對也超出其它領(lǐng)域和地區(qū)。例如，歐洲的 ANDA 場地得分（8.2）高于印度的 ANDA 場地（7.0）。這些分數(shù)表明對 CGMP²⁰ 的平均合規(guī)水平處于可接受水平。不過，一些趨勢突出了對于某些市場可增加外聯(lián)、監(jiān)督和執(zhí)法機會。

在審查申請類型時，生產(chǎn)申請產(chǎn)品的場地平均檢查得分（7.8）統(tǒng)計上高于“無申請”場地（6.6）。將行業(yè)和生產(chǎn)領(lǐng)域結(jié)合起來看，生產(chǎn)無菌非申請產(chǎn)品的場地是表現(xiàn)最差的場地之一（6.7）。進一步的統(tǒng)計分析表明，無論地理區(qū)域如何，“無申請”場地始終并且顯著落后。這再次凸顯了對于這些場地上市后監(jiān)督的重要性。

FDA 已經(jīng)齊心協(xié)力減少從未檢查過的藥品生產(chǎn)場地數(shù)量。²¹ 接受初步檢查的場地檢查得分（6.0）遠低于已經(jīng)接受過兩次或更多次例行檢查的場地得分（7.6）。這一觀察結(jié)果可能是由于最近接受初步檢查的許多場地是生產(chǎn)非申請產(chǎn)品的較小場地，這些場地可能不太熟悉 CGMP 和美國監(jiān)管要求。這些場地的合規(guī)趨勢凸顯了對于新參與到生產(chǎn)美國市場產(chǎn)品的公司，確保他們了解監(jiān)管要求的重要性。

藥品質(zhì)量

提供優(yōu)質(zhì)藥品意味著生產(chǎn)的每劑藥品都安全有效，沒有污染和缺陷。為檢查藥品質(zhì)量，我們使用 FDA 收到的來自產(chǎn)品質(zhì)量缺陷報告的行業(yè)、醫(yī)療保健提供者和消費者的反饋。這些包括消費者投訴、現(xiàn)場警示報告（FAR）、質(zhì)量相關(guān) MedWatch 報告和生物技術(shù)產(chǎn)品偏差報告（BPDR）。我們還研究了中心歸類的召回和藥品短缺。這些分析包括 2016-2018 財年收到的約 34000 份報告，主要集中在申請產(chǎn)品上，因為超過 95% 的報告都是針對申請產(chǎn)品的。此外，F(xiàn)AR 僅適用于 NDA 和 ANDA，而 BPDR 僅適用于生物制品許可申請（BLA）。在這兩種情況下，申請人/許可持有人都必須提交報告。只有 MedWatch 和消費者投訴適用于任何產(chǎn)品。這些報告是由消費者和醫(yī)療保健提供者自愿提交給 FDA 的。

在審查治療類別時，我們看到雖然免疫產(chǎn)品僅占所有申請的 1.4%，但占所有產(chǎn)品質(zhì)量缺陷報告的 17%（圖 7）。這些報告中的大多數(shù)是由于對兩種產(chǎn)品的質(zhì)量問題的投訴。值得注意的是，生產(chǎn)免疫產(chǎn)品的場地平均檢查得分為 7.7，與所有場地 2018 財年平均值沒有顯著差異。

　圖7. 過去三年按 USPTC 計數(shù)的產(chǎn)品質(zhì)量缺陷

缺陷報告率在ANDA 和 NDA 產(chǎn)品之間存在統(tǒng)計差異。在審查 2018 財年至少一種報告中列出的所有申請時，與 ANDA 相比（分別為 3.4 和 1.8），NDA 在質(zhì)量相關(guān) MedWatch 報告（5.8）和 FARS（4.1）具有統(tǒng)計學上更高的比率。該分析未考慮一個原研藥產(chǎn)品是否有仿制藥可用，以及可用的仿制藥數(shù)量。對于 MedWatch 報告，按 NDA 的過度報告可能是由于按品牌名產(chǎn)品報告的仿制藥報告不正確。由于去年發(fā)布的指南，預(yù)期 FAR 報告的符合性會有所改善。²²

召回率在過去五年中基本保持穩(wěn)定，并且似乎特定于具體事件。最近在血管緊張素 II 受體阻滯劑（ARB）中發(fā)現(xiàn)的亞硝胺雜質(zhì)導(dǎo)致了 2018 財年心血管藥品的高召回率。58% 的心血管產(chǎn)品召回與 ARB 亞硝胺雜質(zhì)有關(guān)。所有生產(chǎn) ARB 場地的總體檢查得分為 7.4，與所有場地 2018 財年的平均得分沒有顯著差異。請注意，這一平均值不包括最近 2019 財年在某些場地進行的檢查，這些檢查是由亞硝胺雜質(zhì)的陽性結(jié)果引發(fā)的。

涉及召回的場地平均檢查得分（5.9）顯著低于平均值²³，突出了 CGMP 在確保市場上產(chǎn)品質(zhì)量方面的重要性。在過去五年中，超過 41% 的召回與歷史上不受常規(guī)監(jiān)督檢查的的場地有關(guān)，例如，再包裝。這一觀察顯示了常規(guī)檢查的價值以及對生產(chǎn)場地風險和資源分配持續(xù)評估的需求。在過去五年中，1002（27%）次召回都屬于不在目錄中的兩個場地：一個有交叉污染問題的原料藥再包裝商，以及一個有標簽混淆問題的二級再包裝商。

藥品短缺是消費者和 FDA 的主要關(guān)注點。²⁴ 患者和消費者需要獲得安全、有效、優(yōu)質(zhì)的藥品?？偟膩碚f，由于 FDA、行業(yè)和其他利益攸關(guān)方的工作，自 2011 年以來，新藥短缺的數(shù)量有所下降。盡管做了這些努力，我們?nèi)匀豢吹结t(yī)療必需品的短缺。2018 財年，目前短缺的所有藥品中 64% 是無菌注射劑（圖 8），63% 是 ANDA 產(chǎn)品。生產(chǎn)場地的質(zhì)量問題是導(dǎo)致供應(yīng)中斷的一個因素。鑒于成品制劑非無菌（7.1）和無菌場地（7.2）的檢查得分在統(tǒng)計學上低于平均值，可能有機會更好地識別有風險的場地和產(chǎn)品，以潛在地通過主動參與來緩解短缺（參見下述 FDA 參與計劃）。　

圖8. 2018 財年按劑型計算的短缺產(chǎn)品

藥品申請質(zhì)量

整體質(zhì)量狀態(tài)的另一個重要指標是發(fā)送到 FDA 的藥品申請質(zhì)量，這可能反映了企業(yè)在其運營中的質(zhì)量文化。FDA 有拒絕劣質(zhì)提交的程序。我們審查了 2018 財年收到的申請²⁵，以確定活躍狀態(tài)。按接收狀態(tài)審查了三年的原始和補充申請。在 ANDA、NDA 和 BLA 之間比較了拒絕立卷（RTF）²⁶和拒絕接收（RTR）²⁷率。ANDA 的拒收率（17%）高于 NDA（7%）和 BLA（1%）。請注意，NDA 和 ANDA 立卷程序是不同的，在此分析中沒有考慮這一點。2018 財年，NDA 拒收率顯著增加（從 2017 財年 1% 開始增加）。同時，自 2016 年相關(guān)指南發(fā)布以及 FDA 持續(xù)推廣以來，原始 ANDA 的 RTR/RTF 率普遍下降（圖 9）。

圖9. 2016-2018 財年 RTR/RTF 狀態(tài)的申請百分比

另一重要觀察是一小批申請人掌握有大量提交。例如，提交原始申請和補充申請的申辦人有超過 1000 家，但按提交量排名前十的申請人占有所有提交的 20%。通過審查這相同的十個申請人在 2018 財年的提交結(jié)果，可進一步了解提交質(zhì)量（圖 10）²⁸。提交量最高的申請人擁有更高的未批準產(chǎn)品率（即，完全回應(yīng)結(jié)果）。排名前二的申請人的完全回應(yīng)數(shù)超過批準數(shù)。這凸顯了申請人需要專注于提交質(zhì)量，而不是數(shù)量。　

圖10. 2018 財年提交量前十的申請人中申請和補充申請結(jié)果比較

質(zhì)量承諾中的利益攸關(guān)者參與

FDA 使用本報告中的發(fā)現(xiàn)探索如何最好地部署 FDA 的資源用于監(jiān)督、法規(guī)和監(jiān)管期望的培訓以及利益攸關(guān)者的參與。對我們的生產(chǎn)場地和產(chǎn)品目錄的年度評估提供了行業(yè)的全景視圖。除此處提供的信息之外，F(xiàn)DA 還考慮了許多對藥品質(zhì)量狀態(tài)至關(guān)重要的其它因素。本報告的一個重要影響是確定 FDA 可以進一步參與行業(yè)的領(lǐng)域。FDA 擁有一系列積極計劃，專門用于收集更多數(shù)據(jù)，并與制藥行業(yè)就質(zhì)量相關(guān)主題進行互動。這一系列計劃包括：

• 質(zhì)量量度反饋計劃²⁹收集利益攸關(guān)方對生產(chǎn)商使用質(zhì)量量度的反饋。整個制藥行業(yè)都使用質(zhì)量量度來監(jiān)控和持續(xù)改進產(chǎn)品和工藝質(zhì)量。FDA 正在制定自己的 FDA 質(zhì)量量度計劃，通過收集在藥品生產(chǎn)過程中開發(fā)和維護的某些質(zhì)量信息來評估藥品監(jiān)管監(jiān)督的新方法。【FDA 啟動兩個質(zhì)量量度新項目 2018/06/19】

• 質(zhì)量量度場地考察計劃³⁰，為參與 FDA 質(zhì)量量度計劃開發(fā)的 FDA 員工提供體驗式學習的機會。質(zhì)量量度是公司對質(zhì)量文化承諾的一個要素。該計劃為利益攸關(guān)者提供了解釋與實施和管理強有力的質(zhì)量量度計劃相關(guān)的優(yōu)勢和挑戰(zhàn)的機會。

• 新興技術(shù)計劃³¹，促進采用藥品設(shè)計和生產(chǎn)的創(chuàng)新方法。通過該計劃，行業(yè)代表可以在提交監(jiān)管申請之前與 FDA 會面討論潛在的技術(shù)和監(jiān)管問題。企業(yè)對于在他們的提交中包含藥品設(shè)計和生產(chǎn)創(chuàng)新要素的請求越來越多。

• 新檢查方案項目³²，使用標準化電子檢查方案以結(jié)構(gòu)化方式收集數(shù)據(jù)，以便更加一致地監(jiān)督設(shè)施，更快更高效地分析我們的發(fā)現(xiàn)。方案包括與設(shè)施中觀察到的質(zhì)量文化相關(guān)的問題。【FDA 局長表示將在兩年內(nèi)全面實施新檢查方法 2018/11/12】

• 場地交流計劃³³，是一個自愿項目，鼓勵選定的藥品生產(chǎn)場地的質(zhì)量實踐，目的是確保優(yōu)質(zhì)藥品的供應(yīng)。與這些選定場地的互動旨在預(yù)防或緩解可能給患者帶來高風險的短缺。該計劃為確定的場地提供了額外機會來澄清 FDA 對藥品質(zhì)量的要求和期望。【FDA 啟動新計劃加強與藥品生產(chǎn)場地的溝通 2019/01/18】

這一系列計劃的總體目標是提高我們了解行業(yè)整體狀態(tài)的能力，并在影響患者和消費者之前主動解決潛在的藥品質(zhì)量問題。

隨著我們繼續(xù)開發(fā)促進質(zhì)量的計劃，我們希望在整個行業(yè)中提高對質(zhì)量的承諾?；颊吆拖M者期望用的每一劑藥是安全有效的。生產(chǎn)商必須確保每一劑藥都安全有效，沒有污染和缺陷。我們必須共同努力，確?；颊吆拖M者能夠獲得安全、有效、優(yōu)質(zhì)的藥品。

¹ 世界其它地區(qū)包含未包括在其它地區(qū)內(nèi)的所有國家/地區(qū)。
² 場地包含一個或多個 FDA 批準的生物技術(shù)申請產(chǎn)品，并且可能還有其它類型的申請。
³ 未被標記為擁有任何 FDA 批準的申請產(chǎn)品的場地（例如，OTC 專論、未經(jīng)批準產(chǎn)品、順勢療法產(chǎn)品）。
⁴ FDAAA Reference for USPTC
⁵ 該報告是對最近完整財政年度 2018 財年的分析。
⁶ 分析使用了 2009-2018財年的 FDA 數(shù)據(jù)用于檢查分類結(jié)果，2013-2018 財年召回數(shù)據(jù)，2016-2018 財年產(chǎn)品質(zhì)量缺陷數(shù)據(jù)，2017-2018 財年場地目錄，以及2018 財年的產(chǎn)品目錄。
⁷ 生產(chǎn)商被定義為從事藥品生產(chǎn)、制備、繁育、配藥、加工、包裝、再包裝或貼標簽的任何人。
⁸ https://www./internationalprograms/agreements/ucm598735.htm
⁹ 遵照合規(guī)計劃7356.002 — 藥品生產(chǎn)檢查（PAC 56002 系列）
¹⁰ 即 2009-2018財年。算法確定該分數(shù)（從 1 到 10）并為更近期的檢查結(jié)果分配更多權(quán)重。由于 FDA 場地目錄增減的不斷變化，所有場地可能并不總是有 FDA 檢查結(jié)果 — 例如，一些新注冊的場地的可能尚未進行初始 FDA 藥品質(zhì)量檢查。
¹¹ 場地目錄是在美國從事州際貿(mào)易的注冊人用藥生產(chǎn)商清單。醫(yī)用氣體、配藥和外包設(shè)施除外。
¹² 未經(jīng)批準的藥品是那些沒有經(jīng)過 FDA 批準的在售藥品：
https://www./drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/enforcementactivitiesbyfda/selectedenforcementactionsonunapproveddrugs/default.htm
¹³ 在本報告中，“產(chǎn)品”是指藥品和藥物成分/原料藥（API）。
¹⁴ 在電子藥品注冊和登記系統(tǒng)（eDRLS）中列出的場地針對美國市場生產(chǎn)的產(chǎn)品。
¹⁵ 場地具體分析基于涵蓋生產(chǎn)工藝系統(tǒng)的監(jiān)督檢查。
¹⁶ PAC 56002 系列
¹⁷ 不包括醫(yī)用氣體。
¹⁸ 現(xiàn)場檢查得分于 2017 財年首次計算。
¹⁹ 所有顯著性檢驗均在 95% 置信區(qū)間計算。
²⁰ 正如在檢查結(jié)束后發(fā)送到場地的 FMD-145 信中溝通的一樣。https://www./ICECI/Inspections/FieldManagementDirectives/ucm056246.htm
²¹ https://pink.pharmaintelligence./PS123275/Warning-Letters-Mount-As-FDA-Completes- Initial-Inspections-Of-UnderTheRadar-Facilities 
²² https://www./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM613753.pdf 
²³ CDER 監(jiān)管產(chǎn)品的召回 , 不包括配藥產(chǎn)品和未經(jīng)批準的產(chǎn)品（即在膳食補充劑中發(fā)現(xiàn)的活性藥物成分）。
²⁴ https://www./drugs/drugsafety/drugshortages/default.htm 
²⁵ 2018 財年申請包括在 2018 財年提交的任何申請類型（例如，原始 NDA、ANDA 和 BLA；對原始申請的補充申請，以及年度報告 , 但不包括藥物主文件（DMF））。 
²⁶ https://www./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM588242.pdf 
²⁷ https://www./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM370352.pdf 
²⁸ 請注意，計數(shù)并不一定反映做出決策的時間 , 僅反映申報資料的現(xiàn)狀。CR（完全回應(yīng)）中的計數(shù)并不一定意味著申請在 2018 財年收到 CR，而是指現(xiàn)在的狀態(tài)。另請注意，本分析中未指明 CR 的原因。
²⁹ https://www./documents/2018/06/29/2018-14005/modernizing-pharmaceutical-quality-systems-studyingquality-metrics-and-quality-culture-quality 
³⁰ https://www./documents/2018/06/29/2018-14006/quality-metrics-site-visit-program-for-center-for-drugevaluation-and-research-and-center-for 
³¹ https://www./aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/cder/ucm523228.htm 
³² https://www./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm625601.htm 
³³ https://www./Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Manufacturing/ucm622415.htm